Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС в технологический процесс, Термин " активная фармацевтическая субстанция" может использоваться наряду с термином "активная субстанция". Термины и определения, приведенные в разделе 20 части II относятся только к этой части. Ряд терминов определен в части I и должен использоваться в том же смысле. 2 Обеспечение качества
|
Зона |
Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размера частиц, равном или большем |
|||
в оснащенном состоянии |
в эксплуатируемом состоянии |
|||
0,5 мкм |
5,0 мкм |
0,5 мкм |
5,0 мкм |
|
А |
3 520 |
20 |
3 520 |
20 |
В |
3 520 |
29 |
352 000 |
2 900 |
С |
352 000 |
2 900 |
3 520 000 |
29 000 |
D |
3 520 000 |
29 000 |
Не регламентируется |
Не регламентируется |
5 При аттестации зон А на класс чистоты объем отбираемой пробы воздуха должен быть не менее 1 м3 для каждой точки отбора проб.
Зоне А соответствует класс чистоты воздуха 4,8 ИСО, определяемый требованием к концентрации частиц с размерами ³5,0 мкм.
Зоне В в оснащенном состоянии соответствует класс 5 ИСО для обоих значений пороговых размеров частиц.
Зоне С (оснащенное и эксплуатируемое состояние) соответствуют классы чистоты 7 ИСО и 8 ИСО соответственно.
Зоне D (оснащенное состояние) соответствует класс чистоты 8 ИСО.
Для целей классификации ГОСТ ИСО 14644-1 устанавливает методику определения минимального числа точек отбора проб и объема пробы в зависимости от предельно допустимой концентрации частиц с наибольшим пороговым размером и методы оценки полученных данных.
6 При аттестации чистых помещений на класс чистоты следует использовать переносные (передвижные) счетчики частиц с короткими пробоотборными трубками, поскольку в системах с удаленными точками отбора проб длина трубок велика и высока вероятность осаждения частиц с размерами ³5,0 мкм на стенках трубок.
При счете частиц в однонаправленном потоке воздуха следует применять изокинетические пробоотборники.
7 Аттестация в эксплуатируемом состоянии может проводиться в условиях действующего технологического процесса, имитации процесса или при наполнении средами, если требуются испытания для наихудшего случая. Указания по проведению испытаний для подтверждения непрерывного соответствия заданному классу чистоты приведены в ГОСТ Р ИСО 14644-2.
Текущий контроль чистых помещений и чистых зон
8 Следует проводить текущий контроль чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего контроля выбирают на основе анализа риска и результатов, полученных при аттестации или испытании чистых помещений и/или чистых зон.
9 Контроль концентрации частиц в зонах А должен проводиться в течение всего времени выполнения критических процессов, включая операции сборки оборудования, за исключением случаев, когда загрязнения могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы и радиоактивные вещества). В этих случаях контроль при подготовке оборудования следует проводить до появления риска. Контроль следует также проводить при имитации процесса. Периодичность контроля зон А и объем проб должны быть такими, чтобы выявить все вмешательства и любые нарушения в работе. При превышении значений пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги. Допускается, что не всегда можно регистрировать низкие уровни концентраций частиц с размерами ³5,0 мкм вблизи точек наполнения в ходе процесса наполнения из-за образования частиц или капелек в ходе самого процесса.
10 Рекомендуется использовать такой контроль и для зон В, но периодичность контроля может быть увеличена. Актуальность контроля концентрации частиц зависит от эффективности разделения смежных зон А и В. Периодичность контроля и объем проб в зонах В должны быть такими, чтобы обнаружить любое изменение уровней загрязнения и любое нарушение в работе. При превышении пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги.
11 Система контроля аэрозольных частиц может иметь разные исполнения:
- состоять из независимых счетчиков частиц;
- образовывать сеть точек пробоотбора, которые последовательно подключаются к разветвителю, а через него - к счетчику частиц;
- являться комбинацией первых двух.
При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании систем с удаленными точками отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания Частиц на стенки трубок. При выборе системы контроля следует также учитывать риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных фармацевтических препаратов.
12 При использовании автоматизированной системы текущего контроля объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб. Объем проб при текущем контроле может отличаться от объема проб при аттестации чистых помещений и чистых зон.
13 Текущий контроль концентрации частиц с размерами ³5,0 мкм в зонах А и В имеет особое значение, поскольку он важен для раннего выявления нарушений в работе.
Счетчик частиц может давать ошибочные показания о наличии частиц ³5,0 мкм из-за случайных факторов: электронных шумов, рассеянного света, ошибок совпадения и т.д. Однако если счетчик повторно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность загрязнения, что требует расследования. Такие события могут являться ранним предупреждением об отказе системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил выполнения монтажа, пуско-наладочных работ или эксплуатации.
14 Соответствие концентрации частиц в оснащенном состоянии заданным требованиям (см. таблицу) должно достигаться после короткого времени восстановления 15-20 мин (рекомендуемое значение) при отсутствии персонала после завершения работы.
15 При текущем контроле зон С и D в эксплуатируемом состоянии следует использовать метод анализа рисков. Требования и пределы предупреждения и тревоги зависят от особенностей операций, но следует обеспечивать соответствие рекомендуемому значению времени восстановления.
16 Требования к другим параметрам, например к температуре и влажности, зависят от продукта и характера выполняемых операций. Обеспечение требований к этим параметрам не должно влиять на выполнение требований к чистоте.
17 Ниже приведены примеры операций, выполняемых в различных зонах (см. таблицу и разделы 28 - 35 данного приложения).
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах (разделы 28 - 35):
Зона |
Примеры операций для продукции, подлежащей финишной стерилизации (разделы 28 - 30) |
А |
Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения |
С |
Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения. Наполнение продуктом |
D |
Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения |
Зона |
Примеры операций для асептического приготовления (разделы 31 - 35) |
А |
Асептическое приготовление и наполнение |
С |
Приготовление растворов, подлежащих фильтрации |
D |
Операции с материалами после мойки |
18 В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции и выдаче разрешения на ее выпуск. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (испытаний) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
19 Рекомендуемые предельные значения допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
Зона |
Рекомендуемые предельные значения микробного загрязнения а) |
|||
В воздухе, КОЕ /м3 |
Седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч b) |
Контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина |
Отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка |
|
А |
<1 |
<1 |
<1 |
<1 |
В |
10 |
5 |
5 |
5 |
С |
100 |
50 |
25 |
- |
D |
200 |
100 |
50 |
- |
а) Указаны средние значения, b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее 4 ч. |
20 В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить предельные значения для предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть в инструкциях или методиках порядок выполнения корректирующих действий в случае превышения этих предельных значений.
Изолирующая технология
21 Применение Изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды.
В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.
22 Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. Изолятор предназначен для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного (ламинарного) потока воздуха.
23 Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения, Эту среду следует контролировать, и для асептического производства она должна соответствовать, по крайней мере, зоне D.
24 Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после завершения аттестации (испытаний), которая должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например такие, как качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.
25 Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе "перчатки - рукава".
Технология "выдувание - наполнение - герметизация"
26 Устройство "выдувание - наполнение - герметизация" - представляет собой устройство специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в зонах А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам, Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне D.
27 Учитывая особенности этой технологии, следует обратить особое внимание на:
- конструкцию и аттестацию оборудования;
- аттестацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте";
- параметры чистого помещения, в котором установлено оборудование;
- обучение операторов и их одежду;
- действия в критической зоне оборудования, в т.ч. выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.
Продукты, подлежащие финишной стерилизации
28 Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и приготовление большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повышенном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов, или он должен храниться в течение длительного времени до стерилизации, или процесс проводят, в основном, в незакрытом оборудовании) технологические операции следует проводить в зоне С.
29 Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С.
30 При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно, или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся, по крайней мере, в зоне С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в зоне С.
Асептическое производство
31 Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в зоне D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в зоне В.
32 Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно Проводиться в зоне А, находящейся в зоне В.
33 Операции по переработке и наполнению приготовленных в асептических условиях продуктов следует проводить в зоне А, находящейся в зоне В.
34 Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например, при лиофильной сушке, должно до завершения укупорки проводиться либо в зоне А, находящейся в зоне В, либо выполняться в герметичных передаточных устройствах, перемещаемых в зоне В,
35 Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий должно проводиться в зоне А, находящейся в зоне В, в том случае, когда продукт находится в открытом виде и не подлежит последующей фильтрации.
Персонал
36 В чистых зонах допускается нахождение только минимального необходимого количества персонала. Это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон.
37 Весь персонал (в т.ч. персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить систематическое обучение по вопросам производства стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии. Следует обратить особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими обучения, но которым необходимо входить в чистую зону (например, лицам, занятым в строительстве или техническом обслуживании).
38 Не допускается вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.
39 Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой нормы (как по количеству, так и по разновидностям). Следует организовать контроль состояния здоровья персонала. Решение о мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного загрязнения, должно приниматься специально назначенным лицом.
40 В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику.
41 Переодевание и мытье следует выполнять в соответствии с инструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, предназначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны.
42 Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и типу зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений.
43 К одежде, предназначенной для зон различных типов, предъявляются следующие требования:
- Зона D: головной убор должен закрывать волосы. Борода (при ее наличии) также должна быть закрыта специальной маской. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне,
- Зона С: головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы (при их наличии) также должны быть закрыты. Следует носить костюм (комбинезон или куртка - брюки), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокон или частиц.
- Зоны А и В: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокон или частиц и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела,
44 Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой (стерилизованной или прошедшей необходимую обработку) на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.
45 При обработке и обращении с одеждой для чистых помещений должно быть исключено накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды (прачечные). При неправильной подготовке одежды могут повреждаться волокна ткани и увеличивается риск отделения частиц.
Помещения
46 Для того чтобы свести к минимуму отделение частиц или микроорганизмов или их накопление, обеспечить возможность многократной обработки моющими и дезинфицирующими средствами все открытые поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми, без трещин и изломов.
47 Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в помещении не должно быть труднодоступных для очистки мест. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным.
48 Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.
49 Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было труднодоступных для очистки зон и поверхностей, а также негерметичных мест.
50 Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах А и В, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать трапы (гидрозатворы) для предотвращения обратного потока.
51 Комнаты (помещения) для переодевания должны проектироваться по принципу воздушных шлюзов. Они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами, и эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха. Зона перед выходом из комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс, чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные комнаты (помещения) для переодевания. Устройства для мытья рук следует, как правило, устанавливать только в передней части комнаты (помещения) для переодевания.
52 Обе двери воздушного шлюза не должны быть одновременно открыты. Для предотвращения открывания более чем одной двери одновременно следует предусмотреть систему блокировки или оповещения (визуальную и/или звуковую).
53 Система вентиляции должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого класса и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Соседние помещения различных классов должны иметь перепад давления 10 - 15 Па (рекомендуемый диапазон). Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т.е. непосредственному окружению открытого продукта или компонентов, контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами (патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр.) или живыми вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляемого воздуха.
54 Следует наглядно показать, что направление воздушных потоков не представляет риска для загрязнения продукта, например, следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольший риск для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.
55 Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы подготовки воздуха, установить датчики перепада давления между зонами там, где это имеет важное значение. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или документировать иным способом.
Оборудование
56 Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и производственной зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации (например, в туннеле стерилизации).
57 Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов (мест соединения) и зон обслуживания должны предусматривать возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и ремонта снаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования (насколько это возможно).
58 Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого оборудования (зоны).
59 Получение воды требуемого качества должно предусматриваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например, за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше 70°С.
60 Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат аттестации (испытаниям) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.
Очистка и дезинфекция
61 Особое значение имеет обработка чистых помещений, которые должны быть тщательно очищены в соответствии с инструкцией. При проведении дезинфекции не следует ограничиваться применением только одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов в помещении следует проводить регулярный контроль.
62 Следует контролировать микробное загрязнение моющих и дезинфицирующих средств. Растворы должны находиться в предварительно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства.
63 С целью уменьшения микробного загрязнения недоступных для очистки мест может использоваться газовая дезинфекция (фумигация).
Технологический процесс
64 На всех стадиях производства, в т.ч. на стадиях, предшествующих стерилизации, следует предусматривать меры по предупреждению загрязнения.
65 Не допускается приготовление лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть проведены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.
66 При аттестации (испытаниях) асептического процесса следует проводить его имитацию с использованием питательной среды (наполнение средами). При выборе питательной среды следует учитывать вид лекарственной формы и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации.
67 Имитация процесса должна как можно более точно отражать текущий процесс асептического производства и включать в себя все его критические стадии, а также учитывать различные воздействия на процесс, которые возникают в текущем производстве, и ситуации "наихудшего случая".
68 Имитацию процесса с использованием питательных сред следует проводить при первоначальной аттестации процесса стерилизации, в ходе которой должны быть последовательно проведены три успешных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, испытания с использованием питательных сред следует повторять два раза в год для каждой смены операторов и каждого процесса.
69 Число первичных упаковок с питательной средой должно быть достаточным для получения достоверной оценки. Для малых серий число первичных упаковок с питательной средой должно быть, как минимум, равно размеру серии продукции. Испытания проводятся с целью проверки отсутствия роста микроорганизмов, при этом должны выполняться следующие условия:
- при наполнении менее 5000 ед. продукции не должно быть ни одной контаминированной единицы;
- при наполнении от 5000 до 10000 ед. продукции:
а) проводится исследование причин и повторное наполнение с использованием питательной среды, если обнаружена одна контаминированная единица;
б) проводится исследование причин и повторная аттестация (испытания), если обнаружены две контаминированные единицы;
- при наполнении более чем 10000 ед. продукции:
а) проводится исследование причин, если обнаружена одна контаминированная единица;
б) проводится исследование причин и повторная аттестация (испытания), если обнаружены две контаминированные единицы.
70 При любом числе первичных упаковок с питательной средой периодическое появление микробной контаминации может указывать на наличие небольших загрязнений, которые должны быть расследованы. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть их возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний с наполнением питательными средами,
71 Проведение аттестации (испытаний) не должно вносить помехи в технологический процесс.
72 Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на эндотоксины.
Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.
73 В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, любая деятельность должна быть сведена к минимуму; передвижения персонала должны соответствовать установленным правилам и контролироваться с целью избежания выделения частиц и микроорганизмов вследствие повышенной активности персонала. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности.
74 Микробное загрязнение сырья и исходных материалов должно быть минимальным. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля.
75 Использование в чистых зонах тары (упаковок) и материалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.
76 Следует принимать меры по предотвращению загрязнения готового продукта частицами.
77 При работе с различными деталями, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.
78 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией упаковки, деталей и оборудования, а также между их стерилизацией и использованием должны быть сведены к минимуму. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения.
79 Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения.
80 Перед стерилизацией следует определить исходное микробное загрязнение материала (продукта), подлежащего стерилизации. Следует установить предельные значения загрязнения материала (продукта) непосредственно перед стерилизацией, которые зависят от эффективности применяемого метода стерилизации. Уровень исходного загрязнения следует определять для каждой серии продукции как для асептического производства, так и для производства продукции, подлежащей финишной стерилизации. Если для процесса стерилизации продукции, подлежащей финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры (с запасом - overkill), то проверки исходного загрязнения могут проводиться периодически в соответствии с графиком проверок. При выпуске продукции по параметрам следует проверять исходное загрязнение для каждой серии продукции, включив ее в систему внутрипроизводственного контроля. При необходимости следует проводить испытания на пирогенность. Все растворы (особенно инфузионные растворы больших объемов) подлежат фильтрованию через фильтры, удерживающие микроорганизмы и устанавливаемые, по возможности, непосредственно перед наполнением.
81 Детали, компоненты первичной упаковки, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и поступать в чистую зону через проходные стерилизаторы, герметично встроенные в стены, либо передаваться другим способом, защищающим от внесения загрязнений. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
82 Эффективность любого нового процесса должна быть подтверждена при аттестации (испытаниях). Ее результаты должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.
Стерилизация
83 Все процессы стерилизации должны быть аттестованы. Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Фармакопее* или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье.
* В GMP EC указано - в Европейской Фармакопее.
84 Для любого процесса стерилизации следует показать (с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов) его пригодность для данной продукции и эффективность для достижения требуемых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Соответствие процесса установленным требованиям следует подтверждать через определенные интервалы времени согласно графику (не менее чем один раз в год или после любых существенных изменений оборудования). Протоколы всех испытаний следует хранить.
85 Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность стерилизации всего объема загрузки.
86 Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и аттестованы (испытаны) схемы загрузки.
87 Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться в соответствии с инструкциями изготовителя, а их качество должно контролироваться с помощью методов позитивного контроля. При использовании биологических индикаторов следует предусмотреть меры, исключающие возможность микробиологического загрязнения от самих биологических индикаторов.
88 Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продуктов, прошедших и не прошедших стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть четкая этикетка с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия (или подсерия) процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного подтверждения того, что серия действительно стерильна.
89 Для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы, которые должны быть утверждены и входить составной частью в документацию на серию готовой продукции.
Термическая стерилизация
90 Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан в виде диаграммы "время - температура" в достаточно большом масштабе или быть зарегистрирован с необходимой точностью с применением другого оборудования. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время аттестации (испытаний) и, при необходимости, проверено с помощью другого независимого датчика температуры, расположенного а том же месте.
91 Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять проведение физических измерений.
92 Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки.
93 После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации следует принять меры против загрязнения загрузки в период охлаждения. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.
Влажное тепло (пар)
94 При стерилизации влажным теплом (паром) следует контролировать температуру и давление. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть аттестованы, чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то следует достаточно часто проводить проверки камеры на герметичность.
95 Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторное загрязнение этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.
96 Для стерилизации должен использоваться пар соответствующего качества, не содержащий посторонних включений в таком количестве, при котором может произойти загрязнение продукта или оборудования.
Сухое тепло (жар)
97 При стерилизации сухим теплом (жаром) должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддерживание избыточного давления с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха, Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то при аттестации (испытаниях) следует проводить проверку на наличие эндотоксинов.
Радиационная стерилизация
98 Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению. В связи с этим данный метод допускается только для экспериментального подтверждения отсутствия его отрицательного влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.
99 Во время процесса стерилизации должно проводиться измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые определяют количественное значение поглощенной дозы непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой продукции должно находиться достаточное количество дозиметров, расположенных таким образом, чтобы в облучаемой зоне всегда находился дозиметр. Полимерные дозиметры можно применять только в течение установленного срока действия калибровки с измерением их оптической плотности в течение короткого времени после облучения.
100 В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы,
101 Методы аттестации (испытаний) должны гарантировать учет возможных изменений плотности укладки стерилизуемой продукции.
102 При проведении процесса радиационной стерилизации не должно происходить смешивания облученной и необлученной продукции. На каждой упаковке должны быть нанесены чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.
103 Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.
Стерилизация оксидом этилена
104 Метод стерилизации оксидом этилена может использоваться только в том случае, если нельзя применять другие методы стерилизации. При проведении аттестации (испытаний) следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала.
105 Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или лиофилизированный белок). На процесс стерилизации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала.
106 Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом следует привести в соответствие с требованиями процесса. Требуемое для этого время должно быть, по возможности, минимальным.
107 Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с использованием соответствующих биологических индикаторов, распределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки. Полученная информация должна быть оформлена документально и входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
108 Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены протоколы, содержащие данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, концентрации газа и данные об общем количестве использованного газа. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
109 После стерилизации загрузку следует хранить под контролем в вентилируемых зонах, чтобы обеспечить снижение остаточной концентрации газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот процесс подлежит аттестации (испытаниям).
Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в окончательной упаковке
110 Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможно проведение стерилизации продукции в окончательной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную окончательную упаковку их следует пропустить через стерильные фильтры с номинальным размером пор не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять термической обработкой.
111 В связи с тем, что метод фильтрации может вносить дополнительный риск загрязнения продукции микроорганизмами по сравнению с другими способами стерилизации, непосредственно перед наполнением рекомендуется проводить повторную фильтрацию продукта через дополнительный удерживающий микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательную стерилизующую фильтрацию продукции следует проводить как можно ближе к месту наполнения.
112 Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.
113 Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверять его целостность таким методом, как проверка на "точку пузырька", методом диффузионного потока или испытанием под давлением.
При аттестации следует определять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые значительные отклонения в процессе производства от аттестованных показателей следует регистрировать и анализировать. Результаты этих проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени.
114 Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда возможность более длительного его использования подтверждена аттестацией (испытаниями).
115 Фильтр не должен оказывать влияние на продукцию, задерживая его ингредиенты или выделяя в него какие-либо вещества.
Завершающие операции по приготовлению стерильной продукции
116 Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания должны находиться в зоне А до их полного укупоривания пробкой.
117 Единицы продукции должны укупориваться аттестованным методом. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%-ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться установленными методами.
118 Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой следует выполнять как можно раньше.
119 Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество нежизнеспособных частиц, оборудование для обжима следует размещать отдельно и снабжать его системой вытяжки воздуха (местными отсосами).
120 Установка и обжим колпачков могут проводиться как часть асептического процесса с использованием стерильных колпачков или как чистый процесс вне асептической зоны. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной А до границы асептической зоны. Затем укупоренные пробкой флаконы должны быть защищены воздушной средой, соответствующей зоне А, до обжима колпачка.
121 Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачка. Если для обжима требуется вмешательство человека, следует предусмотреть меры, исключающие его прямой контакт с флаконами и сводящие к минимуму возможность внесения микробных загрязнений.
122 Эффективным средством защиты могут быть барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима.
123 Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени.
124 Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать; состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально,
Контроль качества
125 Испытание готовой продукции на стерильность следует рассматривать как завершающий этап в последовательности мер, обеспечивающих стерильность продукта. Проверка стерильности продукции должна быть аттестована для продукции каждого вида.
126 В случаях, когда получено разрешение на выпуск стерильной продукции по параметрам (приложение 17) следует уделить особое внимание аттестации (испытаниям) и контролю всего технологического процесса,
127 Образцы продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии продукции, особенно для тех частей серии, вероятность загрязнения которых максимальна, например:
a) для продуктов, расфасованных в асептических условиях, в отобранные образцы должны входить первичные упаковки, наполненные в начале и в конце серии, и после любого существенного вмешательства в ходе технологического процесса;
b) для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в первичной упаковке, особое внимание следует уделить отбору образцов из потенциально наиболее холодной части загрузки стерилизатора.
Приложение 2
Производство биологических лекарственных средств
Качество биологических лекарственных средств и порядок их контроля во многом определяются технологией производства, от которой в значительной степени зависит отнесение биологических лекарственных средств к тому или иному виду, В данном приложении рассматриваются следующие биологические лекарственные средства (медицинские биологические препараты):
a) микробные культуры, за исключением полученных по технологии рекомбинантной ДНК;
b) микробные и клеточные культуры, полученные по рекомбинантной ДНК технологии или методом гибридизации;
c) экстракты из биологических тканей;
d) живые агенты, выращенные в эмбрионах или животных.
К таким медицинским биологическим препаратам относятся: вакцины, иммунные сыворотки, антигены, гормоны, цитокины, ферменты и другие продукты ферментации (в том числе моноклональные антитела и продукты, получаемые из рекомбинантной ДНК).
К продуктам, указанным в перечислении а), применимы не все требования настоящего приложения.
Примечание - При подготовке настоящего стандарта были учтены общие требования, предъявляемые Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к организации производства и контрольным лабораториям.
В настоящем стандарте не приведены требования к специфическим видам биологических препаратов. Требования к ним установлены в специальных нормативных документах.
Общие положения
Производство медицинских биологических препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. При производстве и контроле медицинской биологической продукции необходимо принимать специальные меры предосторожности.
В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с использованием химических и физических методов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство медицинских биологических препаратов связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста микроорганизмов.
Контроль медицинских биологических препаратов включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические аналитические методы, Поэтому при производстве медицинских биологических препаратов особое значение имеют методы внутрипроизводственного контроля.
Персонал
1 Все сотрудники, работающие в зонах производства медицинских биологических препаратов (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должны проходить дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции. Сотрудники должны иметь достаточную подготовку в области личной гигиены и микробиологии.
2 Для успешного выполнения своих обязанностей лицам, ответственным за производство и контроль качества продукции, наряду с достаточным практическим опытом следует иметь необходимую базовую подготовку по бактериологии, биологии, биометрии, химии, медицине, фармации, фармакологии, вирусологии, иммунологии и ветеринарии.
3 Для обеспечения безопасности производимой продукции следует учитывать иммунный статус сотрудников. Все сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (в том числе и контролеры), должны, по мере необходимости, проходить вакцинацию, а также регулярное медицинское обследование. Помимо очевидной необходимости защиты персонала от инфицирующих агентов, сильнодействующих токсинов или аллергенов, следует предотвращать загрязнение серии продукции инфицирующими агентами. Как правило, допуск посторонних лиц в производственные зоны должен быть строго ограничен.
4 Необходимо исключить допуск в производственную зону сотрудников с какими-либо изменениями иммунного статуса, который может отрицательно повлиять на качество производимого продукта. В производстве вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверки иммунного статуса или рентгенографическое обследование грудной клетки.
5 В течение рабочего времени не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами или животными, в зоны, где проводятся работы с другой продукцией или другими микроорганизмами. Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен- строго выполнять требования по деконтаминации, в том числе смену одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ.
Помещения и оборудование
6 Требования к чистоте производственных помещений по микроорганизмам и частицам зависят от вида продукции и технологической стадии с учетом уровня загрязнения исходных материалов и опасности загрязнения готовой продукции.
7 Ввиду опасности перекрестного загрязнения медицинских биологических препаратов, особенно на стадиях работы с живыми организмами, могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, например, использование специально предназначенного оборудования и помещений, организация производства по принципу отдельных циклов работы и использование закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестного загрязнения, определяется видом продукта и параметрами используемого оборудования.
8 Для производства вакцины БЦЖ и работы с живыми микроорганизмами, используемыми в производстве препаратов туберкулина, как правило, необходимо применять только специальные помещения и оборудование.
9 При работе с Bacillus anthracis, Clostridium botuiinum и Clostridium tetani до завершения процесса их инактивации необходимо использовать только специальные помещения и оборудование.
10 Для других спорообразующих организмов может применяться организация производства по принципу отдельных циклов при условии, что при этом используются помещения и оборудование, специально предназначенные для этой группы продуктов, и одновременно производится продукция только одного вида.
11 Для таких продуктов, как моноклональные антитела и продукты, производимые по рекомбинантной ДНК технологии, допускается их одновременное производство в одной зоне с использованием закрытых систем биоферментаторов.
12 После стадии выращивания последующие технологические стадии могут проводиться для разных продуктов одновременно в одной производственной зоне при условии принятия адекватных мер по предотвращению перекрестного загрязнения. Для убитых вакцин и анатоксинов такое параллельное производство возможно только после инактивации культуры или после ее детоксикации.
13 Для производства стерильной продукции следует использовать помещения с избыточным давлением. Для предотвращения распространения загрязнения за пределы специальных зон, подвергаемых воздействию патогенов, в этих зонах следует создавать отрицательный перепад давления.
Боксы с отрицательным перепадом давления, используемые для работы с патогенами в асептических условиях, следует окружать стерильными зонами с избыточным давлением.
14 При выборе оборудования для фильтрации воздуха следует учитывать особенности производственных зон. Как правило, не следует применять рециркуляцию воздуха из зон, в которых проводятся работы с живыми патогенными микроорганизмами (за исключением обоснованных случаев),
15 Планировка производственных зон и конструкция оборудования должны обеспечивать возможность проведения их эффективной очистки, дезинфекции или стерилизации (например, с использованием метода фумигации). Эти методы должны быть аттестованы (испытаны).
16 Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами, должна исключать возможность загрязнения этих культур из внешних источников в ходе технологического процесса.
17 Конструкция трубопроводов, вентилей и фильтров очистки воздуха должна обеспечивать удобство их очистки и стерилизации. Рекомендуется использовать системы "очистка на месте" (clean in place) и "стерилизация на месте" (sterilize in place). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации паром. Фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в процессе аттестации (испытаний).
18 Конструкция первичной изоляции должна исключать риск утечки, что должно быть подтверждено результатами испытаний.
19 Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, должны проходить эффективную дезинфекцию.
20 Вследствие вариабельности биологических продуктов или процессов в ходе технологического процесса может возникнуть необходимость отмеривания или взвешивания каких-либо добавок или ингредиентов (например, буферов), поэтому в производственной зоне допускается хранить небольшие запасы этих веществ.
Виварии и уход за животными
21 Животные используются для производства ряда медицинских биологических препаратов: вакцины против полиомиелита (обезьяны), сыворотки против ядов змей (лошади и козы), вакцины против бешенства (кролики, мыши и хомяки) и сывороточный гонадотропин (лошади). Животные используются также для контроля качества большинства сывороток и вакцин, например, мыши (вакцина против коклюша), кролики (для проведения испытаний на пирогенность), морские свинки (БЦЖ вакцина).
22 Общие требования к организации вивариев, уходу за животными и карантину приведены в соответствующей нормативной документации. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества медицинских биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. Состояние здоровья животных, которые служат источниками исходных материалов или используются для контроля качества продукции и проведения испытаний на безопасность, должно контролироваться, а результаты контроля фиксироваться в документации. Для персонала, занятого в этих зонах, должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая рабочая одежда. При использовании обезьян для производства или контроля качества медицинских биологических препаратов необходимо учитывать особые требования, указанные в действующих "Нормативах ВОЗ для биологических веществ" № 7.
Документация
23 В спецификации на исходные материалы для производства биологических медицинских препаратов следует включать дополнительную информацию об источнике, происхождении, методе производства и применяемых методах контроля качества, в частности, микробиологического контроля.
24 Как правило, спецификации требуются также для промежуточных и нерасфасованных медицинских биологических препаратов.
Исходные материалы
25 Следует четко определять источник, происхождение и пригодность исходных материалов для использования. Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В таких случаях разрешение на выпуск серии готовой продукции зависит от положительных результатов испытаний исходных материалов.
26 При необходимости стерилизации исходных материалов предпочтительным является тепловой метод. Для инактивации биологических материалов могут использоваться другие допустимые методы (например, обработка ионизирующим излучением).
Система посевных материалов и банков клеток
27 Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций (пассажей), производство медицинских биологических препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе главного и рабочего банков посевных культур и/или клеток.
28 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать требованиям нормативной документации и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение.
29 Посевные материалы и банки клеток необходимо соответствующим образом характеризовать и проверять на отсутствие контаминации. В дальнейшем их пригодность должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последовательных серий продукции. Посевные материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был минимальным.
30 Посевные материалы и банки клеток необходимо создавать в контролируемой среде, обеспечивающей защиту посевных материалов и банков клеток и работающего с ними персонала. При создании посевного материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток).
31 Данные, подтверждающие стабильность и воспроизводимость посевных материалов и банков клеток, необходимо оформлять в виде документов. Емкости, предназначенные для их хранения, должны быть герметичными, четко маркированными и храниться при необходимой температуре. Необходимо тщательно вести документальный учет хранящихся емкостей. В холодильных установках температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом - контролировать соответствующим образом. Все отклонения параметров хранения за установленные границы и вытекающие из этого корректирующие действия должны быть оформлены в виде протокола.
32 Работа с посевными материалами и банками клеток должна выполняться только специально назначенным персоналом под контролем ответственного лица. Доступ к хранящимся посевным материалам и банкам клеток следует контролировать. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы исключалась возможность их подмены или перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы и банки клеток, и разные части хранить отдельно во избежание их потери.
33 Операции со всеми емкостями, содержащими главный и рабочий банки клеток и посевных материалов, следует проводить в одном порядке. Емкость, однажды взятую из хранилища, не допускается возвращать в хранилище повторно.
Принципы работы
34 Следует проверять ростовые свойства среды культивирования.
35 Добавление материалов или культур в ферментаторы и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнений. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов.
36 Процессы центрифугирования или смешивания продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание переноса живых микроорганизмов эти процессы следует проводить в изолированных зонах.
37 По возможности, среда культивирования должна быть стерилизована на месте (in situ). При подаче в ферментаторы пазов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.п., по возможности, следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.
38 Особое внимание необходимо уделять аттестации (испытаниям) методов удаления или инактивации вирусов (см. соответствующую нормативную документацию).
39 При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принимать меры против повторного загрязнения обработанной продукции со стороны необработанной продукции.
40 При применении хроматографических методов используют разные виды оборудования, которое, как правило, должно быть специально предназначено для проведения очистки одного типа продукции. Между сериями продукции это оборудование должно проходить стерилизацию или дезинфекцию. Не рекомендуется использовать одно и тоже оборудование на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.
Контроль качества
41 Для обеспечения стабильности качества медицинских биологических препаратов особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Контрольные операции, имеющие решающее значение для качества продукции (например, отсутствие вирусов), но которые не могут быть проведены на готовой продукции, следует проводить на соответствующих промежуточных стадиях производства.
42 Образцы промежуточных продуктов необходимо хранить в соответствующих условиях, и их количество должно быть достаточным для повторения или подтверждения испытаний по контролю качества серии продукции.
43 Некоторые технологические процессы, например, ферментация, требуют непрерывного контроля параметров. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию продукции.
44 При использовании в производстве перевиваемых культур их специфику следует учитывать в требованиях к контролю качества.
Приложение 3
Производство радиофармацевтических препаратов
Общие положения
Производство радиофармацевтических препаратов должно быть организовано в соответствии с Правилами производства и контроля качества лекарственных средств GMP (части I и II настоящего стандарта). Данное приложение устанавливает требования, специфические для производства радиофармацевтических препаратов,
Примечания:
1 Данное приложение не распространятся на приготовление радиофармацевтических препаратов в специализированных аптеках (в лечебных учреждениях или действующих самостоятельно) с использованием радионуклидных генераторов и наборов реагентов в соответствии с лицензией (регистрационными документами).
2 В соответствии с требованиями радиационной безопасности ответственность за применение радиации в медицинских целях лежит на лечебных учреждениях (врачах). При применении радиофармацевтических препаратов в диагностических и терапевтических целях должна быть обеспечена возможность участия специалиста по медицинской физике и выполнены другие требования.
3 Данное приложение распространяется также на радиофармацевтические препараты, использующиеся в клинических испытаниях.
4 Транспортирование радиофармацевтических препаратов выполняется в соответствии с требованиями по радиационной безопасности Международного Агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) и национальными требованиями.
5 Могут использоваться методы, отличающиеся от приведенных в данном приложении, но позволяющие выполнить требования по обеспечению качества продукции. При применении этих методов следует показать, что они обеспечивают уровень качества, эквивалентный, по крайней мере, требованиям данного приложения.
Введение
1 Производство радиофармацевтических препаратов и обращение с ними представляет потенциальную опасность. Уровень риска зависит от типа излучения, энергии излучения и периода полураспада радионуклидов. Особое внимание следует уделить предотвращению перекрестного загрязнения, наличию остатков радиоактивных материалов и удалению отходов.
2 Из-за того что радионуклиды имеют короткий срок хранения, допускается выпускать некоторые радиофармацевтические препараты до завершения контроля качества. В этом случае в специальной инструкции должен быть четко и подробно определен порядок выпуска препаратов, включая ответственность персонала и требования к непрерывной оценке эффективности системы обеспечения качества.
3 Областью применения данного приложения является деятельность промышленных предприятий, ядерных центров, институтов и ПЭТ-центров по производству и контролю качества:
- радиофармацевтических препаратов;
- радиофармацевтических препаратов для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии);
- радиоактивных предшественников для производства радиофармацевтических препаратов;
- радионуклидных генераторов.
Вид производства |
Правила GMP не распространяются * |
Следует выполнять требования настоящего стандарта. Части II и I (по мере приближения стадии производства к готовому продукту и соответствующие приложения) |
|||
Радиофармацевтические препараты Радиофармацевтические препараты для ПЭТ Радиоактивные предшественники |
Продукция реакторов и циклотронов |
Химический синтез |
Стадии очистки |
Переработка, формирование, упаковывание (наполнение, фасование) |
Асептическое производство или финишная стерилизация |
Радионуклидные генераторы |
Продукция реакторов и циклотронов |
Технологический процесс |
|||
* Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства активных фармацевтических субстанций. |
4 Производитель готового радиофармацевтического препарата должен иметь описание технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции, готового лекарственного средства и указать, какие требования GMP (часть I или II) настоящего стандарта распространяются на различные технологические операции/стадии.
5 Производство радиофармацевтических препаратов должно выполняться в соответствии с требованиями норм радиационной безопасности.
6 Производство радиофармацевтических препаратов, предназначенных для парентерального введения, должно выполняться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности таких препаратов с соблюдением, при необходимости, асептических условий производства в соответствии с приложением 1 к настоящему стандарту.
7 Требования к радиофармацевтическим препаратам и методам их контроля установлены в фармакопейных статьях или других документах*.
* В оригинале правил GMP ЕС указано: в Европейской Фармакопее или лицензии на реализацию (marketing authorization).
Клинические испытания
8 На производство радиофармацевтических препаратов, предназначенных для клинических исследований, распространяются также требования приложения 13 к настоящему стандарту.
Обеспечение качества
9 Обеспечение качества при производстве радиофармацевтических препаратов имеет особое значение ввиду их специфических особенностей, малых объемов серий и в некоторых случаях необходимости применения до завершения операций по контролю качества.
10 Защита продукции от загрязнений и перекрестных загрязнений должна быть обеспечена так же, как и при производстве любых лекарственных средств. Но в данном случае предъявляется дополнительное требование по защите персонала от ионизирующего излучения. В этих условиях система обеспечения качества приобретает исключительно важное значение.
11 Следует проводить оценку и регистрацию данных по контролю помещений и оборудования в соответствии с их значением в технологическом процессе.
12 При производстве радиофармацевтических препаратов следует в необходимом объеме проводить аттестации (испытания) с учетом анализа рисков, в соответствии с требованиями данного стандарта и нормативных документов по радиационной безопасности.
Персонал
13 Все технологические операции должны выполняться персоналом, имеющим специальную подготовку по радиационной безопасности. Персонал, занятый в производстве, контроле качества и выпуске радиофармацевтических препаратов, должен пройти специальное обучение, связанное с особенностями этих препаратов. Уполномоченное лицо несет полную ответственность за выпуск радиофармацевтических препаратов.
14 Персонал, работающий в зонах производства радиофармацевтических препаратов (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), должен пройти дополнительное обучение, связанное со спецификой процессов и продукции.
15 Если производственные помещения и оборудование используются также для проведения исследований, то исследовательский персонал должен пройти обучение по правилам GMP. Служба обеспечения качества должна рассматривать и давать разрешение на проведение работ, связанных с исследованиями, для того чтобы исключить их опасное влияние на производство.
Помещения и оборудование
Общие положения
16 Производство радиофармацевтических препаратов должно быть организовано в контролируемых зонах, в которых выполняются требования к окружающей среде и радиационной безопасности. Все технологические операции должны выполняться в специальных помещениях и на специальном оборудовании, предназначенном для производства радиофармацевтических препаратов.
17 Следует принять меры по предотвращению перекрестных загрязнений от персонала, материалов, радиоактивных материалов и пр. Везде, где это возможно, следует использовать закрытое или изолированное оборудование. При использовании открытого оборудования следует принять меры по сведению риска загрязнений к минимуму. При оценке риска следует показать, что чистота окружающей среды удовлетворяет требованиям, предъявляемым к типу выпускаемой продукции.
18 Вход в производственные зоны должен осуществляться через комнаты переодевания (санпропускники) и должен быть ограничен только для персонала, имеющего право доступа в них.
19 Следует проводить контроль рабочих мест и окружающей среды на наличие (концентрацию) радиоактивных загрязнений, частиц и микроорганизмов. Порядок проведения контроля устанавливается при аттестации в эксплуатируемом состоянии.
20 Для обеспечения надлежащей работы помещений и оборудования следует организовать их техническое обслуживание, проводить калибровку (поверку) и аттестацию (испытания). Эти работы должны выполняться подготовленным персоналом, а факт их проведения и полученные результаты должны оформляться документально.
21 Следует принять меры по защите от радиоактивного загрязнения помещений и оборудования. Следует организовать контроль радиоактивных загрязнений непосредственно с помощью дозиметров или косвенно методом смывов.
22 Поверхности оборудования, соприкасающиеся с продуктом, не должны вступать с ним в реакцию, ничего не привносить в него и не абсорбировать продукт, чтобы не изменить его свойства.
23 Рециркуляция воздуха из помещений, в которых выполняется работа с радиофармацевтическими препаратами, не допускается за исключением случаев, когда применение рециркуляции обосновано. В вытяжных системах должна быть предусмотрена защита от загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. В контролируемых зонах должна быть предусмотрена защита от загрязнения частицами и микроорганизмами.
24 Чтобы не допустить распространения радиоактивных частиц, может оказаться необходимым поддерживать отрицательное давление в зонах, где находится открытый продукт. В то же время следует защитить продукт от загрязнений из окружающей среды. Это может быть достигнуто за счет применения барьерной технологии и воздушных шлюзов.
Производство стерильной продукции
25 Стерильные радиофармацевтические препараты разделяются на две группы:
- препараты, подлежащие финишной стерилизации, т.е. стерилизации в первичной окончательной упаковке,
- препараты, не допускающие финишной стерилизации, производство которых должно быть организовано в асептических условиях.
Требования к чистоте помещений зависят от того, к какой группе относится препарат. Требования к чистоте рабочих зон, в которых продукт или первичная упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом, приведены в приложении 1 к настоящему стандарту.
26 Для определения требований к перепадам давления, направлению потока воздуха и его качества могут использоваться методы анализа рисков.
27 В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой, как правило, горячие камеры с размещением в них установок химического синтеза, систем очистки, стерилизующей фильтрации "на линии" должна быть предусмотрена зона С. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, должен подаваться воздух с высокой степенью чистоты. Асептические операции должны выполняться в зоне А.
28 До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), укупорка и герметизация стерильных флаконов должны выполняться в асептических условиях.
Документация
29 Порядок разработки, пересмотра, утверждения и выдачи документов, относящихся к производству радиофармацевтических препаратов, должен быть изложен в специальной инструкции.
30 Требования к исходным и упаковочным материалам, этикеткам и другим средствам маркировки, критическим промежуточным материалам и готовой продукции должны быть указаны в спецификациях. Спецификации также разрабатываются на критические материалы и компоненты (вспомогательные вещества, уплотнения, наборы для стерилизующей фильтрации и др.), используемые в процессе и способные оказать критическое влияние на качество продукции.
31 Следует установить допустимые предельные значения изменений характеристик радиофармацевтических препаратов, включая требования к выпуску и сроку хранения (например, радиохимической чистоты, объемной активности, радионуклидной чистоты и удельной активности).
32 В протоколах на использование, очистку, дезактивацию, дезинфекцию (стерилизацию), техническое обслуживание следует указывать дату и время выполнения операции, заверять протокол подписью лица, выполнившего работу, и, при необходимости, указывать наименование продукта и номер серии.
33 Протоколы следует хранить не менее чем в течение трех лет, если иное не указано в других документах.
Производство
34 Одновременное производство различных радиофармацевтических препаратов в одной рабочей зоне (горячей камере, ламинарной зоне или шкафу) не допускается, что вызвано необходимостью снижения до минимума риска перекрестного загрязнения радиоактивными веществами или перепутывания материалов,
35 Процессы и оборудование подлежат аттестации (испытаниям), в т.ч. системы с компьютерным управлением, в соответствии с приложением 11 к настоящему стандарту. Новые процессы подлежат перспективной аттестации.
36 Критические параметры следует, как правило, определить до проведения аттестации или в ее процессе. При этом следует определить допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства.
37 Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, следует проводить контроль целостности мембранных фильтров, принимая во внимание необходимость обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров.
38 Учитывая радиационную активность готового продукта, допускается наносить маркировку на первичную упаковку до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов.
Контроль качества
39 Некоторые радиофармацевтические препараты могут быть вылущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.
Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических препаратов может быть выполнено в два и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме:
a) разрешение на выпуск оформляют после оценки протокола на серию, в котором должны быть отражены условия производства и результаты аналитического контроля; препарат до отправки в клинику имеет статус "в карантине";
b) получение разрешения на выпуск от уполномоченного лица после проведения оценки окончательных результатов аналитического контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые должны быть оформлены документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования препарата, то уполномоченному лицу следует оформить разрешение на выпуск препарата условно до его использования и окончательно оформить разрешение на выпуск препарата после получения всех результатов контроля.
40 Большинство радиофармацевтических препаратов используются в течение короткого периода времени. Срок годности препарата должен быть четко указан.
41 Препараты, содержащие радиоактивные изотопы с большим периодом полураспада, следует контролировать на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск уполномоченным лицом.
42 Контроль проб может быть проведен не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, должны быть проведены как можно быстрее.
43 Порядок оценки продукции и результатов контроля, которую следует провести до выпуска продукции, должен быть изложен в специальной инструкции.
44 Продукция, не соответствующая установленным требованиям, должна быть отклонена.
Если предусмотрена переработка материала, то она должна выполняться по инструкции. Готовая продукция должна соответствовать установленным требованиям, что должно быть подтверждено до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами.
45 В специальной инструкции должен быть определен порядок действий уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи должны быть расследованы с разработкой плана мероприятий по их предупреждению и документальным оформлением.
46 При необходимости следует информировать ответственный персонал лечебного учреждения. Это следует выполнять в порядке, обеспечивающем прослеживаемость всех действий.
47 Должен быть разработан порядок контроля исходных материалов. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходные и упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов должны приобретаться только у утвержденных поставщиков.
Контрольные и архивные образцы
48 Из каждой серии нерасфасованной продукции должны быть отобраны пробы (контрольные и архивные образцы), которые должны храниться не менее шести месяцев после истечения срока годности готовой продукции, если иное не установлено при проведении анализа рисков.
49 Пробы исходных материалов, за исключением растворителей, газов и воды, используемой в производстве, должны храниться не менее двух лет после выпуска продукции. Этот срок может быть сокращен, если в спецификации на материал указан более короткий период стабильности.
50 Соглашением с компетентными органами может быть определен другой порядок отбора проб (контрольных и архивных образцов) исходных материалов, продукции, изготовленной по индивидуальному заказу или в малых количествах, или если их хранение может вызвать особые трудности.
Реализация
51 Допускается реализация готовой продукции до получения результатов испытаний, если сам процесс реализации находится под контролем и препарат не будет использован до получения результатов испытаний и их оценки ответственным лицом.
Термины и определения
приготовление (preparation); Приготовление радиомеченного набора радионуклидом, эллюированным из генераторов или радиоактивными предшественниками в лечебном учреждении. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники должны быть зарегистрированы в установленном порядке, а предприятия-производители должны иметь лицензию на выпуск данной продукции.
производство (manufacturing): Изготовление, контроль качества, выпуск и доставка радиофармацевтических препаратов, полученных из активной субстанции и других исходных материалов.
горячая камера (Hot-cell): Защищенное (экранированное) рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами. Горячая камера не обязательно должна быть изолятором.
уполномоченное лицо (Qualified Person): См. приложение 16 к настоящему стандарту.
Приложение 4
Производство лекарственных средств для животных (кроме иммунных лекарственных
средств)
Настоящее приложение относится ко всем лекарственным средствам для животных, за исключением иммунных лекарственных средств (производство которых рассматривается в приложении 5 к настоящему стандарту) и лекарственных кормов.
Производство добавок к лекарственным кормам
В настоящем приложении использованы следующие термины:
лекарственные корма (medicated feeding stuff): Любая смесь лекарственных средств для животных и кормов, выпускаемая в готовом виде, предназначенная для кормления животных без дальнейшей обработки, которая рассматривается как лекарственное средство благодаря своим лечебным или профилактическим свойствам.
добавки к лекарственным кормам (премиксы) (pre-mix): Любые лекарственные средства для животных, приготовленные заранее для последующего использования в производстве лекарственных кормов.
1 Производство добавок к лекарственным кормам требует использования большого количества растительных материалов, привлекающих насекомых и грызунов. Помещения для производства добавок следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму опасность проникания насекомых и грызунов (Часть I, 3.4). С целью борьбы с ними следует проводить регулярную обработку помещений.
2 Из-за большого объема пыли, образующегося при производстве нерасфасованных веществ для добавок, особое внимание необходимо уделять мерам по облегчению очистки помещений и предотвращению перекрестного загрязнения (Часть I, 3.14), например, применением герметичных транспортеров и пылепоглотителей. Наряду с использованием такого оборудования следует проводить тщательную и регулярную очистку производственных помещений.
3 Следует обеспечить единообразие выполнения (от серии к серии) стадий технологического процесса, которые оказывают существенное отрицательное влияние на стабильность активных веществ (например, использование пара при производстве гранул).
4 Производство добавок целесообразно организовывать в специализированных зонах, вынесенных за пределы основных производственных помещений. В противном случае эти специализированные помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность загрязнения других производственных зон была минимальной.
Производство препаратов против эктопаразитов
5 Несмотря на ограничение, указанное в Части I, 3.6 настоящего стандарта, препараты против эктопаразитов, предназначенные для наружного применения, относящиеся к лекарственным средствам для животных и включенные в лицензию на производство, могут производиться и наполняться в зонах, предназначенных для изготовления пестицидов, по принципу разделенных во времени циклов производства. Такие зоны не предназначены для производства других видов лекарственных средств для животных.
6 Для предотвращения перекрестного загрязнения следует использовать аттестованные методы очистки. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения препаратов для животных в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
Производство лекарственных средств для животных, содержащих пенициллины
7 Использование пенициллинов в ветеринарии не представляет такого риска с точки зрения гиперсенсибилизации животных, как в случае их использования человеком. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами (например, ионофорными антибиотиками для лошадей). Такие препараты рекомендуется производить в специально предназначенных изолированных помещениях (Часть I, 3.6), но эта рекомендация может не распространяться на случаи, когда помещения предназначены только для производства лекарственных средств для животных. Однако необходимо принять все необходимые меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению безопасности персонала в соответствии с требованиями настоящего стандарта. При использовании общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по принципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться аттестованными методиками деконтаминации и очистки.
Хранение образцов (часть I, 1.4, перечисление VIII и 6.14)
8 В связи с большими объемами окончательных упаковок некоторых лекарственных средств для животных (в частности, добавок) производителю может оказаться неудобным хранить образцы каждой серии продукции в их окончательной упаковке. Однако производитель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
9 В любых случаях упаковка для хранения архивных образцов должна быть изготовлена из того же материала, что и маркированная первичная упаковка, в которой этот продукт реализуется на рынке.
Стерильные лекарственные средства для животных
10 Лекарственные средства для животных, подлежащие финишной стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса, чем это требуется в приложении 1 (если решение об этом принято в установленном порядке), однако тип зоны помещений должен быть не ниже D.
Приложение 5
Производство иммунных лекарственных средств для животных
Общие положения
Производство иммунных лекарственных средств для животных имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при организации системы обеспечения качества.
Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства (стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и т.п.) необходима тщательная защита продукции от прямого и перекрестного загрязнений. Большое внимание следует уделять защите окружающей среды, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать работающий персонал.
С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств, характерной для иммунных препаратов, и относительно низкой эффективности проводимых испытаний (в частности, при контроле качества готовой продукции), система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. При производстве иммунных лекарственных средств для животных особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, изложенных в части I настоящего стандарта и данном приложении. Следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в ходе контроля различных аспектов производства (оборудование, помещения, продукция и т.п.) на соответствие требованиям настоящего стандарта. Решения и действия, предпринятые на основании этой оценки, должны быть оформлены документально.
Персонал
1 Все сотрудники (включая персонал, занимающийся очисткой и обслуживанием), работающие в зонах производства иммунной продукции, должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии и дополнительное обучение в соответствии со спецификой производимой продукции.
2 Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или некоторым): бактериологии, биологии, биометрии, химии, иммунологии, медицине паразитологии, фармации, фармакологии, вирусологии и ветеринарии, а также необходимые знания по защите окружающей среды.
3 Персонал должен быть защищен от возможного заражения микроорганизмами, используемыми в производстве. При использовании микроорганизмов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими микроорганизмами или экспериментальными животными.
В случае необходимости персоналу должны быть сделаны прививки соответствующими вакцинами, и он должен проходить медицинское обследование.
4 Необходимо принимать соответствующие меры против переноса микроорганизмов людьми за пределы производственной зоны, В зависимости от вида микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны.
5 При производстве иммунной продукции особую важность представляет риск прямого и перекрестного загрязнений, вызываемых персоналом.
Для предотвращения прямого загрязнения, вызываемого персоналом, предусматривается выполнение ряда мер и инструкций, включающих в себя использование защитной одежды на различных стадиях технологического процесса.
Для предотвращения перекрестного загрязнения персонал не должен перемещаться из одной зоны в другую без соблюдения правил, исключающих риск переноса загрязнения. Эти правила должны быть изложены в инструкции. В течение рабочего времени персонал не должен переходить из зон, где возможно загрязнение живыми микроорганизмами или содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами или микроорганизмами. Если таких перемещений избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко установленным методикам деконтаминации, в т.ч. выполнять смену одежды, обуви, и, по мере необходимости, принимать душ.
Принято считать, что персонал не сталкивается с риском загрязнения при входе в изолированную зону для проверки культур, находящихся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 ч не велись работы с открытыми микроорганизмами (за исключением работы с экзотическими микроорганизмами).
Помещения
6 При проектировании помещений должна быть предусмотрена защита как продукции, так и окружающей среды. Это может быть достигнуто за счет использования изолированных, чистых, чистых/изолированных или контролируемых зон.
7 Операции с живыми микроорганизмами должны проводиться в изолированных зонах. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как экзотические.
8 Операции с инактивированными микроорганизмами следует проводить в чистых зонах. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию.
9 Операции с открытыми продуктами или компонентами первичной упаковки, которые не подлежат дальнейшей стерилизации, следует проводить в боксе (установке) с однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха (зона А), находящемся в зоне В.
10 Если производство иммунных лекарственных средств для животных находится в том же здании, то другие операции с живыми микроорганизмами (контроль качества, исследования и диагностика и т.п.) должны выполняться в отдельных изолированных помещениях. Степень изоляции зависит от патогенности данного вида микроорганизмов и от того, Выл ли он классифицирован как экзотический. При выполнении диагностических операций существует риск загрязнения высокопатогенными микроорганизмами. Уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться также в случаях, когда контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий.
11 Изолированные помещения должны быть легко дезинфицируемыми. При проектировании этих помещений следует предусматривать:
a) отсутствие прямого выхода вентилируемого воздуха наружу;
b) наличие вентиляции с обеспечением отрицательного перепада давления (разрежения). Воздух должен удаляться через НЕРА-фильтры. Не допускается рециркуляция воздуха в ту же зону, за исключением случаев его дополнительной очистки НЕРА-фильтрами (обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА-фильтры, которые используются для этой зоны). Поступление воздуха из одной зоны в другую допускается в том случае, если вытяжной воздух проходит через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом должны быть предусмотрены непрерывный контроль целостности первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреждения этого фильтра;
c) воздух, выходящий из производственных зон, в которых проводится работа с экзотическими микроорганизмами, должен проходить через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается;
d) наличие системы сбора и дезинфекции жидких отходов, включая контаминированный конденсат из стерилизаторов, биореакторов и т.п. Твердые отходы, в т.ч. трупы животных, следует дезинфицировать, стерилизовать или сжигать. Контаминированные фильтры необходимо удалять безопасным способом;
e) комнаты для переодевания следует проектировать и использовать как воздушные шлюзы и оборудовать, при необходимости, умывальниками и душевыми кабинами. Схема перепада давления воздуха должна предотвращать движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск загрязнения одежды, используемой вне рабочей зоны;
f) для перемещения оборудования должна быть предусмотрена система воздушных шлюзов, конструкция которой должна предотвращать движение загрязненного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск загрязнения оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов, Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий контролировать время, достаточное для проведения эффективной деконтаминации;
g) во многих случаях для безопасного удаления отходов и подачи стерильных предметов необходимо использовать проходной автоклав с двумя дверями.
12 Воздушные шлюзы для передачи материалов и комнаты для переодевания следует оборудовать блокирующими устройствами, препятствующими одновременному открыванию более одной двери. В комнаты для переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и для производственных зон. Они должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Воздушные шлюзы для передачи материалов должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами.
13 Стадии технологического процесса, при которых может произойти загрязнение продукции (хранение клеток, подготовка сред, культивирование вирусов и т.п.), должны выполняться в отдельных зонах. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животного происхождения.
14 Операции с микроорганизмами, проявляющими высокую устойчивость к дезинфекции (например, спорообразующие бактерии), до их инактивации следует выполнять в изолированных зонах, специально предназначенных для проведения таких операций.
15 В производственной зоне следует одновременно проводить работы только с микроорганизмами одного вида, за исключением процессов смешивания и последующего наполнения.
16 Следует предусматривать возможность проведения дезинфекции производственных зон в промежутках между производственными циклами с использованием аттестованных методов.
17 Допускается производство микроорганизмов в контролируемых зонах при условии, что оно осуществляется в полностью закрытом и стерилизуемом тепловым методом оборудовании, а все соединения после завершения работы и перед разборкой также подвергаются тепловой стерилизации. Допускается сборка соединений под локальным однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асептические методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти аттестацию (испытания) для всех используемых микроорганизмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайного перекрестного загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных зонах.
18 В помещениях для содержания животных, предназначенных для использования (или используемых) в производстве, следует поддерживать режим изолированной и/или чистой зоны и отделять их от помещений для содержания других животных. Помещения, где содержатся животные, используемые для контроля качества продукции (в т.ч. с применением патогенных микроорганизмов), должны быть изолированы.
19 Доступ в производственные зоны может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Режим доступа в производственные зоны должен быть установлен в специальной инструкции.
20 Техническая документация предприятия должна содержать необходимые данные о производственных помещениях.
Эти данные должны включать в себя планы помещений, их экспликацию, пояснительную записку и другие материалы, входящие в проект производства, позволяющие установить назначение и условия использования всех помещений, а также виды биологических агентов, с которыми проводится работа. Потоки людей и продукции также должны быть четко обозначены. Необходимо указать виды животных, содержащихся в вивариях или других помещениях, а также виды работ, выполняемых вблизи производственного участка.
Документация на изолированные и/или чистые зоны должна содержать принципиальную схему вентиляции с указанием мест притока и вытяжки воздуха, фильтров и их спецификаций, кратностей воздухообмена и перепадов давления. Следует указать, между какими помещениями предусмотрен контроль перепада давления с помощью датчиков (индикаторов).
Оборудование
21 Конструкция и монтаж оборудования должны соответствовать специфическим требованиям для каждого вида продукции.
Перед вводом в эксплуатацию оборудования его следует аттестовать, а затем организовать его техническое обслуживание и проведение повторной аттестации.
22 Оборудование должно обеспечивать удовлетворительную первичную изоляцию биологических агентов. Конструкция и монтаж оборудования должны, при необходимости, обеспечивать его легкую и эффективную деконтаминацию и/или стерилизацию.
23 Конструкция и монтаж закрытого оборудования, используемого для первичной изоляции биологических агентов, должны предусматривать предотвращение утечек или формирование капель и аэрозолей.
Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обеспечивать нужную степень изоляции, например, путем использования стерилизующих гидрофобных фильтров.
Для подачи или удаления материалов следует использовать стерилизуемую закрытую систему либо условия ламинарного потока воздуха.
24 Перед использованием оборудование следует стерилизовать предпочтительно сухим паром под давлением. Другие методы применимы в том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудования, как центрифуги и водяные бани.
Оборудование, используемое для очистки, разделения или концентрирования, должно, как минимум, стерилизоваться или дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому. Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и аттестационный статус оборудования с целью определения срока его эксплуатации.
Все методы стерилизации должны быть аттестованы.
25 Конструкция оборудования должна исключать возможность перепутывай ия различных организмов или продуктов. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением.
Для упаковок с инфекционными и неинфекционными материалами, а также, как правило, для различных организмов и клеток следует использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более одного типа организмов или типа клеток допускается только в случае принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации и разделению упаковок. Сосуды с культурами должны быть промаркированы индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут быть затруднены и требовать особого внимания.
Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используемого для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать любое возможное перепутывание.
Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Резервные посевные культуры клеток и организмов должны храниться в специально предназначенном оборудовании.
26 Некоторые виды оборудования (например, оборудование, требующее контроля температуры) должны быть оснащены регистрирующими устройствами и/или системами сигнализации. Во избежание отказов совместно с анализом регистрируемых данных следует организовать систему профилактического обслуживания.
27 Загрузка лиофильных сушильных установок должна происходить в чистой/изолированной зоне. Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами. Двусторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону.
Стерилизация лиофильных сушильных установок должна проводиться в соответствии с пунктом 24 данного приложения. В случае организации работ по принципу отдельных циклов производства их следует стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла.
Животные и помещения для их содержания (виварии)
28 Общие требования к содержанию животных, помещениям для них, уходу и карантину приведены в соответствующей нормативной документации.
29 Виварии должны быть изолированы от других производственных помещений. Их проекты должны быть выполнены с соблюдением необходимых требований.
30 Санитарное состояние животных, используемых в производстве, необходимо оценивать, контролировать и регистрировать. Правила обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных руководствах.
31 Животные, биологические агенты и проводимые испытания должны быть четко маркированы (документированы) в соответствии с установленной системой во избежание риска перепутывания и с целью контроля всех возможных видов опасностей.
Дезинфекция. Уничтожение отходов
32 Дезинфекция и/или уничтожение твердых и жидких отходов могут иметь особенно важное значение при производстве иммунной продукции. В связи с этим необходим тщательный подход к методам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их аттестации (испытаниям).
Производство
33 Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества стадий при производстве иммунных лекарственных средств для животных и характера биологических процессов особое внимание следует уделять строгому соблюдению аттестованных методов, постоянному контролю всех технологических стадий производства и проведению внутрипроизводственного контроля. Особое внимание следует обратить на исходные материалы, среды культивирования и посевной материал.
Исходные материалы
34 Требования к исходным материалам должны быть четко определены в документально оформленных спецификациях. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, его месте расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные материалы, а также способы их контроля. Особенную роль играют микробиологические методы контроля.
35 Результаты испытаний исходных материалов должны соответствовать спецификациям. Если проведение испытаний занимает много времени (например, яйца (эмбрионы) безлейкозных линий птиц), может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до получения результатов аналитических испытаний, В этих случаях получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов.
36 Особое внимание следует уделять данным о системе обеспечения качества, принятой у поставщика, об оценке пригодности источников материалов и требуемых для обеспечения качества тестах.
37 Там, где это возможно, следует стерилизовать исходные материалы тепловым методом. Допускается использовать и другие аттестованные методы, например, ионизирующее излучение.
Среды
38 Способность сред поддерживать необходимый рост клеток должна быть заранее подтверждена соответствующим образом.
39 Предпочтительно, чтобы среды стерилизовались на месте (in situ) или на линии. Предпочтительным является метод тепловой обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны быть стерильными.
Система посевных материалов и банков клеток
40 Для предотвращения нежелательного изменения свойств посевного материала вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство иммунных лекарственных средств для животных, получаемых из микробных, клеточных или тканевых культур, или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе посевных материалов или банков клеток.
41 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать данным нормативной документации и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.
42 Посевные материалы и банки клеток следует соответствующим образом характеризовать и контролировать на наличие загрязнений. Посевные материалы и банки клеток должны создаваться, содержаться и использоваться таким образом, чтобы снизить до минимума риск загрязнения или любого изменения. При создании посевных материалов или банков клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или тем же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами (например, вирусами или клеточными линиями).
43 Для защиты посевного материала и банка клеток, а также работающего с ними персонала и внешней среды посевные материалы и банк клеток должны создаваться с соблюдением установленных требований к окружающей среде.
44 Происхождение, форма и условия хранения посевного материала должны быть полностью описаны в соответствующей документации. Необходимо иметь доказательства стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при требуемой температуре. Условия хранения должны контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы хранения.
45 К работе с материалом допускаются только специально назначенные сотрудники. Работа должна проводиться под контролем ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы не допускать перепутывания или перекрестного загрязнения. Желательно разделять посевные материалы и банки клеток на части и хранить их в различных местах, чтобы уменьшить опасность полной потери.
Принципы работы
46 В ходе технологических процессов следует избегать или сводить к минимуму образование капель или пены. Процессы центрифугирования или смешивания, которые могут привести к образованию капель, должны проводиться в изолированных или чистых/изолированных зонах во избежание переноса живых организмов,
47 Случайные проливы жидкостей, особенно содержащих живые организмы, необходимо быстро и безопасным способом ликвидировать. Для каждого топа микроорганизмов следует использовать аттестованные методы деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов, этот процесс может быть аттестован только для одного из них, если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию используемого агента отсутствуют.
48 Операции, включающие в себя перемещение таких материалов, как стерильные среды, культуры или продукты, должны проводиться в предварительно стерилизованных закрытых системах. Если это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в однонаправленном (ламинарном) потоке воздуха.
49 Добавление сред или культур в биореакторы (ферментаторы) и другие сосуды должно проводиться в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнения. При добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов.
50 При необходимости (например, когда два и более ферментатора расположены в одной зоне), отверстия для отбора проб и внесения добавок должны стерилизоваться паром (после подсоединения, перед подачей продукта и перед отсоединением). В других случаях допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под ламинарным потоком воздуха.
51 Оборудование, лабораторная посуда, внешние поверхности упаковок с продукцией и другие подобные материалы перед перемещением из изолированной зоны должны быть дезинфицированы с использованием аттестованного метода (пункт 47 данного приложения). Особую проблему может вызывать ведение документации на серию продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для соблюдения требований настоящего стандарта, должен поступать в зону и покидать ее. При случайном загрязнении (например, каплями или аэрозолями) или при использовании экзотических микроорганизмов бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса.
52 Жидкие или твердые отходы, такие как дебрис, после отбора материала из яиц, одноразовые бутыли для культур, нежелательные культуры или биологические агенты целесообразно стерилизовать или дезинфицировать перед их удалением из изолированной зоны. В некоторых случаях приемлемыми считаются и другие методы, например использование герметичных контейнеров или трубопроводов.
53 Необходимо тщательно контролировать, чтобы в производственную зону попадали только те предметы и материалы, в т.ч. документация, которые относятся к производимой продукции. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов, во избежание их накопления в производственном помещении, должна действовать система учета.
54 Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чистую или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или печи. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходимых мер предосторожности.
55 Во избежание загрязнения или подмены культуры клеток или микроорганизмов в инкубационный период необходимо принимать меры предосторожности. Должна существовать методика очистки и дезинфекции инкубаторов. Упаковки, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы.
56 В одном помещении допускается одновременное проведение операций только с одним биологическим агентом, за исключением операций по смешиванию и последующему наполнению или при использовании полностью закрытых систем. В промежутках между операциями с различными живыми биологическими агентами производственные помещения должны проходить эффективную дезинфекцию.
57 Продукты должны инактивироваться путем добавления инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд, за исключением случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью культура - инактиватор.
58 Сосуды, содержащие инактивированный продукт, не допускается открывать. Из этих сосудов не допускается отбирать пробы в зонах, где содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах А и В или в закрытом оборудовании, предназначенном Для инактавированных продуктов.
59 Необходимо уделять серьезное внимание аттестации (испытаниям) методов стерилизации, дезинфекции, удаления вирусов и инактивации.
60 Наполнение, по возможности, следует проводить немедленно после завершения производственных операций. До начала операции наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично закрыты, маркированы и храниться при установленных температурных условиях
61 Должна существовать система, обеспечивающая контроль целостности и герметичности упаковок после наполнения.
62 Флаконы, содержащие живые биологические агенты, должны быть закрыты крышками таким образом, чтобы обеспечивалась невозможность загрязнения другой продукции или проникание живых агентов в другие зоны или во внешнюю среду.
63 Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и упаковкой по различным причинам может пройти определенный отрезок времени. Должны быть разработаны и документально оформлены методики, описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров, обеспечивающие невозможность их подмены и надлежащие условия хранения. Особое внимание следует уделять хранению термо- и светочувствительной продукции. Температура хранения должна быть задана.
64 На каждой технологической стадии следует проводить сопоставление реального и ожидаемого выхода продукции. Все существенные отклонения должны быть расследованы.
Контроль качества
65 В обеспечении стабильности качества биологических лекарственных средств особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства.
66 Для повторения или подтверждения результатов контроля качества серии продукции может возникнуть необходимость хранения при соответствующих условиях достаточного объема образцов промежуточных продуктов.
67 Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации),
68 Распространенной практикой является непрерывное культивирование биологической продукции. При таком методе производства необходимо принять во внимание особые требования к организации контроля качества продукции.
Приложение 6
Производство медицинских газов
1 Общие положения
Настоящее приложение распространяется на промышленное производство медицинских газов, которое относится к специализированным промышленным процессам и осуществляется, как правило, на нефармацевтических предприятиях. Приложение не распространяется на производство и обращение медицинских газов в больницах, регулируемое специальными нормами. Тем не менее, соответствующие разделы данного приложения могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы.
Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Благодаря этому риск загрязнения данной продукции из окружающей среды является минимальным. Однако существует риск перекрестного загрязнения другими газами.
Производство медицинских газов следует осуществлять а соответствии с настоящим стандартом, фармакопейными требованиями и другими документами.
Примечание - Настоящее приложение распространяется только на организацию производства и контроль качества медицинских газов. Требования к промышленной безопасности при их производстве установлены в соответствующих нормативных документах.
2 Персонал
2.1 Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь специальные знания в области производства и контроля качества медицинских газов.
2.2 Персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования настоящего стандарта в отношении медицинских газов, знать критически важные аспекты и возможную опасность для пациентов, которую могут представлять собой лекарственные препараты в виде медицинских газов.
3 Помещения и оборудование
3.1 Помещения
3.1.1 Операции наполнения медицинскими газами следует осуществлять в зонах, отделенных от зон наполнения немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами (контейнерами) между этими зонами. В исключительных случаях допускается наполнение медицинских и немедицинских газов в одной и той же зоне по принципу отдельных циклов производства при условии, что предусмотрены специальные меры предосторожности и проводится необходимая аттестация (испытания).
3.1.2 Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения перепутывания. Помещения должны содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и хранения продукции.
3.1.3 Размеры и планировка зон наполнения должны предусматривать:
a) отдельные маркированные зоны для различных газов;
b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов (контейнеров) и баллонов (контейнеров), находящихся на разных стадиях производства (например, "Ожидает наполнения", "Наполнен", "Карантин", "Одобрен", "Отклонен").
Способ, используемый для достижения этих уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами разделения могут служить зоны с разметками пола, перегородки, барьеры, обозначения и т.д.
3.2 Оборудование
3.2.1 Все оборудование для производства и проведения анализов должно проходить периодическую аттестацию и калибровку (поверку).
3.2.2 Газом следует наполнять только предназначенный для него баллон (контейнер). Трубопроводы, по которым проходят газы, не должны иметь соединений, за исключением аттестованных процессов автоматического наполнения. Распределительные коллекторы должны быть оборудованы соединительными элементами для наполнения, соответствующими только клапану для конкретного газа или конкретной смеси газов таким образом, чтобы к этому коллектору могли быть подсоединены только соответствующие баллоны (контейнеры). Требования к использованию распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов (контейнеров) могут быть установлены в соответствующих национальных или международных стандартах.
3.2.3 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиять на качество медицинских газов.
3.2.4 Следует избегать наполнения немедицинских газов в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения допускаются в случаях, когда качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и соблюдаются требования настоящего стандарта. При этом для предотвращения загрязнения медицинского газа следует использовать аттестованный метод, который исключает проникание немедицинских газов в линию, обслуживающую зону наполнения.
3.2.5 Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены для одного вида газа определенного качества. Сжиженные медицинские газы допускается хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов.
4 Документация
4.1 Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов (контейнеров), должны содержать информацию обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Протоколы серии должны содержать следующую информацию:
- наименование продукции;
- дату и время операций по наполнению;
- ссылку на используемую установку для наполнения;
- используемое оборудование;
- наименование газа и ссылку на спецификацию для данного газа или на спецификации для каждого из газов, входящих в смесь;
- операции, предшествующие наполнению (7.3 данного приложения);
- количество и объем баллонов (контейнеров) до и после наполнения;
- фамилию и инициалы лица, проводившего операцию наполнения;
- фамилии и инициалы лиц, выполнявших каждую ответственную операцию (очистку линии, приемку баллонов (контейнеров), опорожнение баллонов (контейнеров) и т.п.);
- основные параметры, подтверждающие правильность наполнения при стандартных условиях;
- результаты испытаний при контроле качества и в случаях, когда калибровка оборудования проводится перед каждым испытанием, спецификацию стандартного газа и результаты контроля калибровки;
- результаты контроля наполнения баллонов (контейнеров);
- образец этикетки с номером серии;
- подробную информацию о любых затруднениях или необычных случаях;
- утвержденное письменное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
- Дату и подпись контролера, ответственного за операцию наполнения, подтверждающую правильность проведения работы.
5 Производство
5.1 Все критические стадии технологических процессов подлежат аттестации (испытаниям).
5.2 Производство нерасфасованной продукции (балк-продукта)
5.2.1 Газы, предназначенные для медицинского применения, производят путем химического синтеза или получают из природных источников, при необходимости, с проведением последующей очистки (например, на установке разделения воздуха). Такие газы можно рассматривать как фармацевтические субстанции или нерасфасованные лекарственные средства.
5.2.2 При необходимости следует документально регламентировать требования к чистоте, другим составляющим и возможным примесям, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях его очистки. Для каждого процесса должны быть разработаны соответствующие технологические схемы.
5.2.3 Все стадии разделения и очистки должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить их максимальную эффективность. Например, примеси, которые могут оказать отрицательное влияние на стадию очистки, следует удалять до ее начала.
5.2.4 Стадии разделения и очистки подлежат аттестации (испытаниям) в отношении эффективности и контролируются в соответствии с результатами аттестации (испытаний). Внутрипроизводственный контроль может включать в себя непрерывное проведение анализов. Порядок обслуживания оборудования и замены расходных деталей (например, фильтров очистки) должен быть основан на результатах контроля и аттестации (испытаний).
5.2.5 При необходимости в документации следует указывать предельные значения температуры в ходе технологических процессов, измеренной при внутрипроизводственном контроле.
5.2.6 Компьютерные системы, используемые для управления или непрерывного контроля процессов, должны быть аттестованы.
5.2.7 Для непрерывного процесса следует документально определить понятие серии продукции, которое должно быть согласовано с порядком проведения анализа нерасфасованного газа.
5.2.8 В ходе процесса производства следует постоянно контролировать качество газа и содержание в нем примесей.
5.2.9 Следует проводить микробиологический контроль воды, используемой для охлаждения во время сжатия воздуха, если она имеет контакт с медицинским газом.
5.2.10 Все операции по транспортированию сжиженных газов из места первичного хранения, в т.ч. проведение контроля перед транспортированием, должны выполняться в соответствии с инструкциями, направленными на предотвращение любого загрязнения. Трубопровод для транспортирования газа должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным устройством. Особое внимание следует уделять очистке гибких соединительных элементов, шлангов и мест соединения.
5.2.11 Вновь поступивший газ допускается добавлять в резервуары, в которых хранится этот же газ из предыдущих поставок. При этом результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа соответствует установленным требованиям. Такая проба может быть отобрана из:
- поставленного газа перед добавлением или
- резервуара с нерасфасованным газом после добавления и смешивания.
5.2.12 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определять как серию продукции, контролировать согласно соответствующим требованиям и выдавать разрешение на их наполнение.
5.3 Наполнение и маркировка
5.3.1 До проведения операций наполнения следует определить показатели (параметры) серии продукции.
5.3.2 Баллоны (контейнеры) для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим требованиям. После наполнения клапаны следует пломбировать для контроля первого вскрытая. Для обеспечения адекватной защиты от загрязнения рекомендуется устанавливать на баллоны клапаны удерживания остаточного давления.
5.3.3 Распределительный коллектор для наполнения медицинскими газами и баллоны (контейнеры) должны быть предназначены для одного определенного газа или смеси газов ( 3.2.2 данного приложения). Следует организовать систему контроля за оборотом баллонов и клапанов.
5.3.4 Очистку и продувку оборудования, предназначенного для наполнения, и трубопроводов следует проводить в соответствии с утвержденными инструкциями. Эти операции имеют особое значение после технического обслуживания систем или нарушения ее целостности. Перед выдачей разрешения на использование систему необходимо проверить на отсутствие загрязнений. Следует вести и сохранять протоколы очистки оборудования.
5.3.5 Визуальное обследование баллонов (контейнеров) на производственном участке проводится в следующих случаях:
- при поступлении новых баллонов;
- до и после любого испытания гидростатическим давлением или эквивалентного испытания.
После установки клапана его следует держать в закрытом положении для предотвращения поступления любого загрязнения в баллон (контейнер).
5.3.6 Перед началом операции наполнения следует проводить:
- проверку остаточного давления (от 3 до 5 бар) для подтверждения того, что баллон (контейнер) полностью не опорожнен;
- изъятие баллонов (контейнеров), в которых остаточное давление не обнаружено, для проведения дополнительных мер, позволяющих установить, что эти баллоны (контейнеры) не содержат воду или другие загрязняющие вещества; эти действия могут включать в себя очистку с применением прошедших аттестацию методов или визуальный контроль;
- контроль поврежденных баллонов (контейнеров), с которых должны быть удалены этикетки, определяющие серию продукции, и все другие этикетки;
- визуальный контроль внешнего вида каждого клапана и баллона (контейнера) на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и загрязнений маслами или смазками. Следует проводить надлежащим образом очистку, испытания и техническое обслуживание баллонов (контейнеров);
- проверку каждого баллона (контейнера) или клапанного соединения криогенного сосуда для определения соответствия его типа данному медицинскому газу;
- проверку "кода даты испытания" баллона (контейнера), удостоверяющую, что было проведено испытание баллона (контейнера) гидростатическим давлением (или эквивалентным испытанием) и срок действия результатов испытаний не истек в соответствии с действующими нормами;
- проверку наличия на каждом баллоне (контейнере) цветового кода по соответствующему стандарту.
5.3.7 Следует тщательно выполнять подготовку баллонов (контейнеров), возвращенных для повторного наполнения, чтобы риск загрязнения был минимальным для сжатых газов максимальное теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар должно составлять 500 объемных частей на миллион. Для других давлений определяются эквивалентные значения.
Подготовка баллонов (контейнеров) выполняется следующим образом:
- из каждого баллона удаляется весь оставшийся газ путем откачивания (по крайней мере, до остаточного абсолютного давления 150 мбар) или
- в каждом баллоне (контейнере) сбрасывается давление и выполняется последующая продувка с использованием аттестованных методов (частичное создание избыточного давления не менее 7 бар с последующим сбросом).
Для баллонов (контейнеров), оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до давления 150 мбар. В противном случае следует проводить полный анализ оставшегося газа в каждом баллоне (контейнере).
5.3.8 Заполнение баллонов (контейнеров) следует проверять в установленном порядке. Одним из показателей того, что баллон (контейнер) наполняется надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к внешней оболочке баллона (контейнера) в ходе наполнения.
5.3.9 Каждый баллон должен иметь маркировку и цветовой код, номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.
6 Контроль качества
6.1 Качество воды, используемой для проведения испытаний гидростатическим давлением, должно соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться постоянному микробиологическому контролю.
6.2 Проведение испытаний и выдача разрешения на выпуск каждого медицинского газа должны осуществляться в соответствии с его спецификацией. Каждый медицинский газ должен испытываться на соответствие всем нормативным требованиям с интервалами, достаточными для гарантии постоянного соблюдения этих требований.
6.3 На проведение наполнения нерасфасованного газа должно выдаваться разрешение (5.2.12 данного приложения).
6.4 Если один медицинский газ наполняется через многоцилиндровый коллектор, то, по крайней мере, один баллон с газом от каждого наполнения через коллектор должен проверяться на подлинность, количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды, при каждой смене баллонов (контейнеров) на коллекторе.
6.5 Если один медицинский газ наполняется в баллоны (контейнеры) путем индивидуальной операции наполнения, то, по крайней мере, один баллон (контейнер) при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа в балк-форме.
6.6 Если медицинский газ готовится путем смешивания в баллоне (контейнера) двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то при каждом цикле работы коллектора следует испытывать содержимое, как минимум, одного баллона (контейнера) на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и, при необходимости, на содержание воды и правильность соотношения газов в смеси, Если баллоны (контейнеры) наполняются по отдельности, то каждый баллон (контейнер) следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси, и, как минимум, один баллон (контейнер) из каждого непрерывного цикла наполнения - на правильность соотношения газов в смеси.
6.7 Если газы смешиваются на пинии перед наполнением (например, смесь оксида азота/кислорода), то следует проводить постоянный анализ наполняемой смеси.
6.8 Если баллон (контейнер) наполняется несколькими газами, то процесс наполнения должен обеспечивать правильное смешивание газов в каждом баллоне (контейнере) и полную гомогенность смеси.
6.9 Каждый наполненный баллон (контейнер) перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на герметичность с использованием соответствующего метода. Следует также проводить проверку на герметичность баллонов (контейнеров), из которых отбирались пробы для анализов.
6.10 Если криогенным газом наполняются криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытывать на подлинность и проводить его количественный анализ.
6.11 Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения в том случае, если они хранятся у потребителей и повторно заполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что кампания, осуществляющая наполнение, предоставляет аналитический паспорт пробы, отобранной из такой цистерны. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.
6.12 Не требуется сохранять образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.
7 Хранение и выпуск
7.1 Наполненные баллоны (контейнеры) должны содержаться на карантинном хранении до выдачи разрешения на выпуск уполномоченным лицом.
7.2 Баллоны (контейнеры) с газом следует хранить в специально отведенном месте, защищенном от воздействия экстремальных температур. Зоны хранения должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми и в них не должны храниться горючие материалы с целью сохранения баллонов (контейнеров) чистыми к моменту их использования.
7.3 Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение баллонов (контейнеров) с различными газами, наполненных и пустых баллонов (контейнеров), а также обеспечивать порядок оборота запасов согласно очередности поступления продукции на склад ("первым поступил - первым выдан").
7.4 Во время транспортирования газовые баллоны (контейнеры) должны быть защищены от неблагоприятных условий окружающей среды. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, должны быть обеспечены особые условия хранения и транспортирования.
Термины и определения
баллон (cylinder): Транспортируемый контейнер вместимостью не более 150 л воды, находящийся под давлением (для целей данного приложения).
Примечание - В настоящем приложении определение баллон подразумевает, в соответствующем контексте, понятие "связка баллонов" (упаковка).
газ (gas): Вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар (101,325 кПа) и температуре 15°С находятся полностью в газообразном состоянии или при 50°С давление паров превышает 3 бар (300 кПа) (ISO 10286:1996 Gas cylinders - Terminology. Bilingual edition).
зона (area): Часть помещения, специально выделенная для производства медицинских газов.
испытание гидростатическим давлением (hydrostatic pressure test): Испытание, проводимое с целью обеспечения безопасности в соответствии с требованиями национальных и международных норм для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать высокие давления.
клапан удержания остаточного давления (minimum pressure retention valve): Клапан, снабженный обратной системой, поддерживающей определенное давление (около 3 - 5 бар выше атмосферного давления) и предотвращающей загрязнение клапана при использовании.
контейнер (container): Криогенный сосуд, цистерна, бак, баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая вступает в непосредственный контакт с медицинским газом.
криогенный газ (cryogenic gas): Газ, который при давлении 1,013 бар сжижается при температуре ниже минус 150°С.
криогенный сосуд (cryogenic vessel): Стационарный или переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженных или криогенных газов. Из криогенного сосуда газ отбирается в газообразном или жидком состоянии (для целей данного приложения).
максимальный теоретический остаточный уровень примеси (maximum theoretical residual impurity): Примесь газа от возможного предыдущего загрязнения, оставшаяся в баллонах перед наполнением после предварительной обработки.
Примечание - Вычисление максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные.
медицинский газ (medicinal gas): Любой газ или смесь газов, предназначенные для введения больным в терапевтических, диагностических или профилактических целях для оказания фармакологического воздействия и классифицируемые как лекарственные средства.
нерасфасоеанный газ (bulk gas): Любой газ, предназначаемый для медицинского использования, который прошел все технологические стадии, за исключением стадии окончательной упаковки.
обратный клапан (non-return valve): Клапан, который позволяет потоку проходить только в одном направлении.
откачивать (evacuate): Удалять остаточный газ из контейнера с помощью вакуума.
продувка (purge): Операция по опорожнению и прочистке баллона:
- методом сброса и откачивания или
- методом сброса, частичного создания избыточного давления рассматриваемым газом и его последующим сбросом.
распределительный коллектор (manifold): Оборудование или устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или наполнения газом одного или более контейнеров.
резервуар (tank): Стационарный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.
сброс (blowing down): Сброс давления до атмосферного значения.
связка баллонов (cylinder bundle): Сборка жестко закрепленных в каркасе баллонов, которые подсоединяются к распределительному коллектору, транспортируются и используются как один блок.
сжатый газ (compressed gas): Газ, который при наполнении под давлением остается полностью в газообразном виде при температуре минус 50°С (ISO 10286).
сжиженный газ (liquified gas): Газ, который при наполнении под давлением находится в двухфазном состоянии (газ над жидкостью) при температуре минус 50°С.
установка разделения воздуха (air separation plant): Установка для отбора атмосферного воздуха и его разделения путем очистки, фильтрации, сжатия, охлаждения, сжижения и дистилляции на газообразный кислород, азот и аргон.
цистерна (tanker): Передвижной контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.
Приложение 7
Производство лекарственных средств из растительного сырья
Общие положения
Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.
Исходными материалами при производстве лекарственных средств из растительного сырья * могут быть необработанные растения, растительное сырье ** или промежуточные продукты. Растительное сырье должно иметь требуемое качества и сопровождаться документацией для производителя промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья. Для того чтобы убедиться в однородности состава растительного сырья, может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Важными факторами, влияющими на качество растительного сырья, являются выбор семян; условия выращивания и сбора. Эти факторы могут оказать влияние на стабильность готового продукта. Рекомендации в отношении системы обеспечения качества при выращивании и заготовке растений приведены в руководстве НМРС *** "Руководство по выращиванию и сбору исходных материалов растительного происхождения (Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin).
_______________________
* В данном приложении под лекарственным средством из растительного сырья понимаются и традиционные лекарственные средства из растительного сырья.
** Термины даны по Директиве 2004/24/ЕС от 31 марта 2004 г., дополняющей Директиву 2001/83/ЕС о лекарственных средствах для использования человеком в отношении традиционных лекарственных средств из растительного сырья.
Растительное сырье (Herbal substances) - в основном, целое, разделенное и разрезанное растение, части растения, морских водорослей, грибов, лишайников в необработанной, обычно высушенной форме, но иногда и в свежем виде. Некоторые экссудаты (выделения) из растений, которые не прошли специальную обработку, также относятся к растительному сырью. В наименовании растительного сырья должны быть точно указаны используемая часть растения и ботаническое наименование по биноминальной системе.
Промежуточный продукт из растительного сырья (Herbal preparations) - продукт, полученный путем переработки растительного сырья, например, экстракцией, перегонкой, отжимом, разделением на фракции, очисткой, концентрацией или ферментацией. К промежуточным продуктам относятся измельченное или превращенное в порошок растительное сырье, настойки, экстракты, эфирные масла и вещества, выделенные в процессе переработки.
*** НМРС - комитет по лекарственным средствам из растительного сырья (Committee on Herbal Medicinal Products) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА - European Medicinal Agency).
Данное приложение распространяется на все исходные материалы растительного происхождения: лекарственные растения, растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья.
Иллюстрация применения настоящего стандарта (правил GMP) к производству лекарственных средств из растительного сырья приведена в таблице 1.
Стадия производства |
Правила выращивания и сбора растений (GACP)2 |
Часть II стандарта |
Часть I стандарта |
Выращивание, сбор и заготовка растений, морских водорослей, грибов и лишайников и сбор экссудатов (выделений) |
|
|
|
Резка и сушка растений, водорослей, грибов, лишайников и экссудатов (выделений) 1 |
|
|
|
Отжим из растений и перегонка 2 |
|
|
|
Измельчение, переработка экссудатов, экстракция из растений, разделение на фракции, очистка, концентрация или ферментация субстанций из растительного сырья |
|
|
|
Дальнейшая переработка в готовую продукцию, включая упаковывание готового лекарственного средства |
|
|
|
Примечание - Классификация исходных материалов no GMP зависит от их использования производителем лекарственного средства. Материал может быть классифицирован как активная фармацевтическая субстанция, промежуточный или готовый продукт. Ответственность за классификацию несет производитель лекарственного средства. 1 Производитель должен убедиться, что эти стадии соответствуют требованиям, установленным при государственной регистрации. Для стадий, выполняемых в полевых условиях (в соответствии с указанными выше требованиями), следует, при необходимости, руководствоваться Правилами выращивания и сбора растений (GACP). На последующих стадиях резки и сушки следует руководствоваться правилами GMP. 2 Экстракцию из растений и дистилляцию, если они входят в перечень заготовительных операций для обеспечения соответствия продукции требованиям спецификаций, допускается проводить в полевых условиях. При этом растения должны быть выращены в соответствии с требованиями GACP. Это допускается в исключительных случаях и должно быть отражено в требованиях, установленных при государственной регистрации. Для операций, выполняемых в полевых условиях, должно быть обеспечено ведение документации, контроль и аттестация в соответствии с требованиями GMP. Контролирующие органы могут осуществлять надзор за этими операциями. |
_____________
1 Данная таблица детализирует таблицу 1 части II в отношении растительного сырья.
2 Опубликованы Европейским Агентством по лекарственным средствам (ЕМЕА).
Помещения и оборудование
Складские зоны
1 Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникания в них насекомых и животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также против перекрестного загрязнения. Карантинное хранение поступившего растительного сырья и допущенного к использованию должно быть организовано в различных выгороженных зонах.
2 Зоны хранения должны хорошо проветриваться. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.
3 Особое внимание следует уделять обслуживанию и чистоте складских зон, в которых может образовываться пыль.
4 Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.
Производственная зона
5 При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.)
Оборудование
6 Используемое в технологическом процессе оборудование, фильтрующие материалы и пр. должны быть совместимы с растворами экстрактов, чтобы не допустить выделение и нежелательную абсорбцию веществ, которые могут оказать влияние на продукт.
Документация
Спецификации на исходные материалы
7 Производители лекарственных средств из растительного сырья должны убедиться в том, что они используют только исходные материалы растительного происхождения, соответствующие требованиям GMP и требованиям, установленным при государственной регистрации.
Следует в полном объеме вести документацию о проведении аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, выполненных производителем лекарственного средства или по его поручению. Контрольный анализ активных субстанций имеет исключительно важное значение в оценке качества исходных материалов. Производитель должен убедиться, что поставщики растительного сырья или промежуточной продукции из лекарственного сырья выполняют требования Правил выращивания и сбора растений (GACP).
8 Помимо данных, приведенных в настоящем стандарте (Часть I, раздел 4), в спецификации на растительное сырье и промежуточные продукты, используемые для производства лекарственных средств, следует включать:
- биноминальное наименование, принятое в ботанике с указанием, при необходимости, соответствующего классификатора (например, "Классификатор растений и животных" Карла Линнея); другую информацию, например, наименование культурного сорта растения и его хемотипическую разновидность;
- подробную информацию о происхождении растения (страна или местность, и при необходимости, культура, время и способ заготовки, использование пестицидов, возможность загрязнения радиоактивными веществами и т.д.);
- указание об использовании всего растения или только его части;
- данные о методе сушки, если используются высушенные растения;
- описание растения, а также данные его макро- и микроскопического исследований;
- результаты испытаний на подлинность, в т.ч. испытания на подлинность известных активных ингредиентов или маркеров. Следует провести специальные тесты, если возникает подозрение о фальсификации или подмене лекарственного сырья; для определения подлинности необходимо иметь соответствующие образцы сравнения;
- влажность растительного сырья, определенную в соответствии с нормативным документом *;
- по возможности, описание основных ингредиентов, обладающих установленной фармакологической активностью, или маркеров;
- методы определения содержания пестицидов и их допустимые концентрации в соответствии с нормативными документами или, при их отсутствии, аттестованным методом, если не предусмотрено иное **;
- испытания на загрязнение грибами и/или бактериями (в т.ч. афлатоксинами, другими микотоксинами и пест-инфестацинами) и предельные значения допустимого загрязнения;
- испытания на содержание токсичных металлов и других возможных посторонних примесей;
- испытания на включение инородных материалов;
- другие виды контроля в соответствии с нормативными документами ***.
Любая обработка, обеспечивающая уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр., должна быть оформлена документально и включать е себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и предельных значениях остаточного загрязнения.
_____________________
* В правилах GMP ЕС указано "в соответствии с Европейской Фармакопеей".
** В правилах GMP ЕС указано "в соответствии с Европейской Фармакопеей".
*** В правилах GMP ЕС указано "в соответствии с общей или специальной статьей на растительное сырье Европейской Фармакопеи".
Технологические инструкции
9 Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (очистка, сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).
10 Особое внимание следует обратить на наличие инструкций и протоколов, удостоверяющих, что каждая упаковка тщательно осмотрена на предмет определения фальсификации, подмены или присутствия посторонних веществ (частиц металла или стекла, остатков или экскрементов животных, камней, песка и т.д.) или следов гниения или разложения.
11 Технологические инструкции должны также содержать порядок или способ удаления посторонних веществ и методы очистки (отбора) растительных материалов до помещения растительного сырья на хранение или до начала производства.
12 Инструкции по приготовлению должны содержать подробное описание растворителей, времени и температуры экстракции, стадий концентрации и методов работы.
Контроль качества
Отбор проб
13 Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб должен проводить специально обученный персонал с соблюдением особой предосторожности. Подлинность каждой серии продукции должна быть подтверждена отдельным документом.
14 Следует сохранять контрольные образцы растительного материала, особенно, если растительное сырье не описано в нормативных документах*. При изготовлении порошков следует сохранять образцы неразмолотого растительного материала.
15 Персонал, выполняющий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными средствами из растительного сырья для проведения испытаний поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявления роста колоний грибов, заражения паразитами, неоднородности и т.п. в полученном сырье.
16 Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с нормативной документацией **.
________________
* В правилах GMP ЕС указано "если оно не описано в Европейской Фармакопее и Фармакопее страны - члена ЕС.
** В правилах GMP ЕС указано на необходимость соответствия Европейскому руководству по качеству и спецификациям на лекарственные средства из растительного сырья и традиционные лекарственные средства из растительного сырья и, при необходимости, Европейской Фармакопее.
Приложение 8
Отбор проб исходных и упаковочных материалов
Общие положения
Отбор проб является важной операцией, при которой берется только малая часть материалов, предназначенных для производства всей серии продукции. Непредставительная проба не позволяет дать гарантированное заключение о качестве всей серии. Правильный отбор проб является одним из основных компонентов системы обеспечения качества,
Примечание - Порядок отбора проб приведен в 6.11 - 6.14 настоящего стандарта. В настоящем приложении приведены дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.
Персонал
1 Персонал, занимающийся отбором проб, должен проходить начальное и систематическое повторное обучение по вопросам отбора проб. Программы обучения должны включать в себя:
- порядок отбора проб;
- письменные инструкции по отбору проб;
- методы и оборудование, используемые при отборе проб;
- методы предотвращения перекрестного загрязнения;
- меры предосторожности при работе с нестабильными и/или стерильными веществами;
- оценку внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;
- порядок документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств.
Исходные материалы
2 Подлинность всей серии исходных материалов может быть гарантирована только при взятии проб из всех упаковок и проведении теста на подлинность каждой пробы. Допускается отбор проб из части упаковок при наличии аттестованной методики, исключающей возможность неправильной маркировки каждой упаковки с исходными материалами.
3 При аттестации такой методики следует учитывать:
- данные о производителе и поставщике, а также уровень выполнения ими требований настоящего стандарта;
- систему обеспечения качества предприятия - производителя исходных материалов;
- условия производства и контроля исходных материалов;
- характер и свойства исходных материалов, а также получаемой из них продукции.
По этим данным можно аттестовать методику, допускающую отбор проб не из каждой упаковки с исходными материалами при выполнении следующих условий:
- исходные материалы поступают от одного производителя или с одного предприятия;
- исходные материалы поступают непосредственно от производителя или в опечатанной производителем упаковке, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, а аудит его системы обеспечения качества регулярно проводится покупателем (производителем лекарственных средств) или официальна уполномоченным лицом.
Методику нельзя аттестовать в следующих случаях:
- исходные материалы поступают от посредников и производитель неизвестен или не прошел аудит;
- исходные материалы используются для производства парентеральной продукции.
4 Качество серии исходных материалов может быть оценено путем отбора репрезентативной пробы и проведения испытаний. Для этой цели могут использоваться пробы, взятые для проведения теста на подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов, которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с учетом вида материала, данных о поставщике, а также его однородности.
Упаковочные материалы
5 При составлении плана отбора проб упаковочных материалов необходимо принимать во внимание их количество, требуемое качество, характер материалов (например, первичные упаковочные материалы и/или печатные упаковочные материалы), методы производства, а также информацию о системе обеспечения качества у производителя упаковочных материалов, полученную при проведении аудита. Количество отбираемых проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб.
Приложение 9
Производство жидкостей, кремов и мазей
Общие положения
В процессе производства жидкостей, кремов и мазей следует принимать особые меры предосторожности из-за их предрасположенности к микробному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения.
Помещения и оборудование
1 Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.
2 Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие недоступных зон и тупиков, в которых могут концентрироваться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов,
3 По возможности, не следует использовать оборудование из стекла. Как правило, детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.
Производство
4 Должны быть установлены требования к химическому и микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, и обеспечен контроль выполнения этих требований. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по аттестованной методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.
5 Качество материалов, получаемых в цистернах, следует проверять до их перемещения в емкости для хранения.
6 Следует контролировать передачу материалов по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.
7 В помещениях, где содержится открытая продукция или чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, из картонных или деревянных поддонов).
8 Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность (гомогенность) смесей, суспензий и т.п. Процесс перемешивания и наполнения подлежит аттестации (испытаниям). Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.
9 Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения.
Приложение 10
Производство аэрозолей для ингаляций
Производство аэрозолей для ингаляций, наполняемых в баллоны, снабженных дозирующими клапанами и находящихся под давлением, обладает характерными особенностями и к нему предъявляются специальные требования. Условия производства должны обеспечивать максимальную защиту продукта от загрязнения микроорганизмами и частицами. Особое значение имеет качество деталей клапанов, а в случае суспензий - их однородность.
Общие положения
1 Как правило, используются два метода производства и наполнения:
a) двухступенчатый метод (наполнение под давлением).
Активный ингредиент вводится в пропеллент с высокой точкой температуры кипения, упаковка наполняется дозой активного ингредиента, на нее надевается клапан и пропеллент с низкой точкой температуры кипения вводится через отверстие клапана. Температура активного ингредиента поддерживается низкой во избежание потерь за счет испарения;
b) одноступенчатый метод (холодное наполнение).
Активный ингредиент вводится в смесь пропеллентов под высоким давлением и/или при низкой температуре. Затем проводится наполнение упаковки в один прием.
Помещения и оборудование
2 Производство и наполнение рекомендуется проводить, по возможности, в закрытых системах.
3 Там, где продукция или ее чистые компоненты содержатся открытыми, помещения должны соответствовать, как минимум, зоне D. Воздух в них должен подаваться через фильтры, а доступ осуществляться через воздушные шлюзы.
Производство и контроль качества
4 Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными, по сравнению с большинством устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Технические условия на них, методики отбора образцов и контроль дозирующих клапанов должны соответствовать требованиям, предъявляемым к качеству такой продукции. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов.
5 Все летучие вещества (например, жидкие или газообразные пропелленты) должны быть пропущены через фильтр, удерживающий частицы с размерами более 0,2 мкм. Рекомендуется, по возможности, проводить дополнительную фильтрацию непосредственно перед наполнением.
6 Упаковки и клапаны должны проходить очистку по аттестованной (испытанной) методике, учитывающей свойства продукции и обеспечивающей отсутствие загрязнения вспомогательными технологическими средствами (например, смазочными), а также микробного загрязнения. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых упаковках. Во избежание внесения загрязнения при последующих операциях (например, при отборе проб для проведения испытаний) необходимо принимать меры предосторожности. Упаковки должны поступать на линию наполнения очищенными или очистка должна проводиться на линии непосредственно перед наполнением.
7 Необходимо обеспечить однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения.
8 При использовании двухступенчатого метода для получения заданной смеси необходимо обеспечить точную массу вводимых веществ на обоих этапах. Поэтому во многих случаях целесообразен 100%-ный контроль массы на каждом этапе.
9 Контроль после наполнения должен подтвердить отсутствие утечек. Все проверки на наличие утечек следует проводить так, чтобы не допустить микробного загрязнения или остаточной влаги.
Приложение 11
Системы с компьютерным управлением и контролем
Общие положения
Внедрение систем с компьютерным управлением и контролем в производство лекарственных средств, в т.ч. систем хранения, распределения и контроля качества, не должно приводить к нарушению требований настоящего стандарта. Замена операций, выполняемых вручную, системами с компьютерным управлением и контролем не должна приводить к ухудшению качества продукции или нарушениям в системе обеспечения качества. Необходимо учесть риск потери отдельных свойств предыдущего порядка работы, связанный с уменьшением роли операторов.
Персонал
1 Важную роль играет тесное взаимодействие руководящих работников и сотрудников, работающих с системами компьютерного управления и контроля. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти необходимую подготовку для работы в рамках их полномочий с системами, в которых используются компьютеры. Это должно обеспечить достаточно высокий уровень экспертизы при проектировании, монтаже, аттестации (испытаниях) и эксплуатации систем с компьютерным управлением и контролем.
Аттестация
2 Объем необходимой аттестации зависит от назначения применяемой системы, вида аттестации (перспективной или ретроспективной) и введения в систему новых элементов. Аттестация должна быть неотъемлемой частью всего жизненного цикла системы, включающего в себя этапы разработки, программирования, испытаний, сдачи в эксплуатацию, документального оформления, функционирования, контроля и модернизации.
Требования к системе
3 Оборудование следует размещать в надлежащих условиях, исключающих влияние посторонних факторов на работу системы.
4 Следует разработать и регулярно обновлять детальное описание системы (в т.ч. соответствующих схем). Это описание должно включать в себя общие положения, назначение, состав системы, меры безопасности, область применения, характеристики использования компьютера и его взаимодействие с другими системами и процессами.
5 Программное обеспечение является основой компьютерных систем. Пользователь должен убедиться в соответствии программного обеспечения требованиям системы качества.
6 Система с компьютерным управлением и контролем должна включать в себя, по возможности, встроенные программы проверки правильности ввода и обработки данных.
7 Перед началом работы необходимо провести тщательную проверку системы с компьютерным управлением и контролем и убедиться в ее соответствии установленным требованиям. При замене ручной системы на систему с компьютерным управлением и контролем следует обеспечить их параллельную работу в течение некоторого времени, рассматривая это как часть процедуры контроля и аттестации.
8 Ввод данных и их корректировка могут выполняться только сотрудниками, имеющими для этого доступ. Для предотвращения несанкционированного ввода данных следует использовать специальные ключи, идентификационные карты, персональные коды и др. ограничители доступа к компьютерным терминалам. Должна быть разработана и внедрена процедура выдачи, отмены и изменения права доступа к вводу и исправлению данных, в т.ч. периодическая смена личных паролей. По возможности следует применять системы, позволяющие регистрировать несанкционированные попытки входа в систему.
9 При ручном вводе критических данных (например, массы или номера серии ингредиента при взвешивании) необходимо проводить дополнительную проверку правильности ввода данных. Эта проверка может быть проведена другим оператором или аттестованными электронными средствами.
10 Система должна регистрировать имена операторов, вводящих или подтверждающих ввод критических данных. Допуск к исправлению введенных данных должен быть ограничен узким кругом лиц. Внесение любого изменения, касающегося ввода данных, требует специального допуска и должно протоколироваться с указанием причины внесения изменений. Необходимо рассмотреть возможность включения в систему формирования протокола всех операций по вводу и исправлению данных.
11 Изменения в системе или в программном обеспечении должны проводиться в соответствии с определенной процедурой, включающей в себя действия по аттестации, проверке, согласованию и окончательному внесению изменений. Изменения должны вноситься только по согласованию с лицом, ответственным за конкретный участок системы, и оформляться документально. Все существенные изменения подлежат аттестации.
12 Для проведения аудита качества должна быть обеспечена возможность получения четких распечатанных копий данных, хранящихся в электронном виде.
13 Данные должны быть защищены физическими или электронными методами от их преднамеренного или случайного уничтожения в соответствии с 4.9 настоящего стандарта. Необходимо проверять надежность и точность данных и порядок доступа к ним, Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программное обеспечение, вышеуказанные проверки должны проводиться с периодичностью, определяемой с учетом применяемых носителей информации;
14 Данные должны быть защищены путем их регулярного копирования. Копии следует хранить в течение установленного периода времени в изолированном и безопасном помещении.
15 На случай отказов в системе с компьютерным управлением и контролем должно быть предусмотрено необходимое резервное оборудование. Время приведения резервного оборудования в действие определяется допустимым интервалом в работе системы. Например, информация, необходимая для отзыва продукции, должна быть получена как можно быстрее.
16 Следует разработать и аттестовать порядок действия на случай остановки или неисправности системы. Все неисправности и меры по их устранению должны быть оформлены документально.
17 Порядок ведения документации, анализа ошибок и корректирующих действий должен быть установлен в специальной инструкции.
18 При обслуживании компьютерного оборудования другой организацией необходимо заключить с ней официальный договор, в котором должна быть точно определена ответственность этой организации (раздел 7 настоящего стандарта).
19 В случаях, когда выпуск серии продукции осуществляется с использованием системы с компьютерным управлением и контролем, эта система должна предусматривать допуск к выпуску серии продукции только уполномоченного лица и обеспечивать при этом его четкую идентификацию.
Приложение 12
Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств
Примечание - Производитель продукции, для которой ионизирующее облучение является составной частью технологического процесса, должен также руководствоваться нормативными документами, регламентирующими использование ионизирующего излучения при производстве лекарственных средств.
Общие положения
Ионизирующее излучение может использоваться в производственном процессе для снижения степени биозагрязнения, стерилизации исходных материалов, упаковки или изделий, обработки препаратов на основе крови и других целей.
Существует два вида радиационных установок: с радионуклидными источниками гамма-излучения и с ускорителями электронов высокой энергии.
Источники гамма-излучений
Используются два режима обработки:
а) порционный: продукция размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена во время облучения;
б) непрерывный: автоматизированная транспортная система доставляет продукцию в камеру для облучения, перемещает ее с установленной скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры.
Радиационные установки с ускорителями электронов
Продукцию перемещают под непрерывным или импульсным пучком электронов высокой энергии, который сканируют в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции.
Ответственность
1 Радиационную обработку продукции может проводить непосредственно ее производитель или по контракту организация, имеющая в распоряжении радиационную установку. При этом они должны иметь разрешения, оформленные в установленном порядке.
2 Производитель фармацевтической продукции несет ответственность за качество продукции, в т.ч. за результаты воздействия ионизирующего излучения. Организация, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в т.ч. упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения).
3 Требуемая поглощенная доза с указанием установленных предельных значений должна быть указана в технической документации на продукцию.
Дозиметрия
4 Дозиметрия - измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники имеют важное значение для аттестации (испытаний), наладки и контроля процесса.
5 Калибровка каждой партии рабочих дозиметров должна быть прослеживаемой вплоть до национального или международного эталонов. Следует строго соблюдать установленную периодичность калибровки.
6 Для определения изменения поглощения штатных дозиметров после облучения как при калибровке, так и при проведении дозиметрии должен использоваться один и тот же прибор. При использовании разных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.
7 В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешности, зависящие от влажности, температуры, периода времени между облучением и измерением, а также мощности поглощенной дозы.
8 Приборы, используемые для измерения изменения поглощения дозиметров по длине волны и для измерения толщины дозиметров, необходимо калибровать. Периодичность калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения используемого прибора.
Аттестация (испытания) процесса
9 Аттестация (испытания) - действие, доказывающее, что процесс, т.е. получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Требования к аттестации (испытаниям) приведены в руководствах по использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств *.
* Например, в ГОСТ Р ИСО 11137.
10 Аттестация (испытания) должна включать в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной конфигурации упаковки продукции.
11 Спецификации на процесс облучения должны включать в себя:
a) описание упаковки продукции;
b) конфигурацию(и) укладки продукции внутри контейнера. Если в контейнере находится продукция различных видов, необходимо обратить особое внимание на возможное недооблучение продукции с высокой плотностью или затенение других изделий такой продукцией. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции должен быть описан в технической документации и аттестован;
c) конфигурацию расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим);
d) верхнее и нижнее предельно допустимые значения поглощенной дозы в продукции (и соответствующие показания дозиметров);
e) верхнее и нижнее предельные значения поглощенной дозы в продукции по всему объему контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этих значений;
f) другие параметры процесса, в т.ч. мощность поглощенной дозы, максимальное время облучения, количество циклов облучения и т.д.
Если облучение проводится по контракту третьей стороной, в контракт должны быть включены, как минимум, требования, указанные в перечислениях d) и е) .
Аттестация установки
Общие положения
12 Аттестация заключается в экспериментальном получении и документировании фактов, доказывающих, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в установленных пределах согласно документации на процесс. Согласно данному приложению, установленные пределы - максимальное и минимальное допустимые значения поглощенной дозы в продукции (по всему объему облучаемого контейнера). Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной дозы за эти пределы, ни при каких условиях не должны происходить без ведома оператора,
13 Аттестация должна включать в себя:
a) основные параметры установки;
b) карту дозного поля;
c) документирование;
d) требования к повторному вводу установки в эксплуатацию,
Источники гамма-излучения
14 Основные параметры
Поглощенная доза в продукции зависит от следующих основных факторов:
a) активности и геометрии источника излучения;
b) расстояния от источника до контейнера;
c) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера;
d) состава и плотности материала, а также наличия другой продукции между источником и рассматриваемой частью контейнера.
15 Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от конфигурации загрузки при порционном режиме облучения и количества циклов облучения.
16 При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной конфигурации загрузки (при порционном режиме облучения), а также для постоянной мощности источника и вида продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.
Карта дозного поля
17 При определении карты дозного поля камера для облучения должна быть заполнена контейнерами с муляжами или образцами продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены не менее чем в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров.
18 Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1,0 × 1,0 × 0,5 м дозиметры могут располагаться в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см, с учетом внешней поверхности контейнера, Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагам 10 см.
19 В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная поглощенные дозы, полученные продукцией в контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров установки и облучения, плотности и конфигурации укладки.
20 В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют наибольшую точность. Допускается использовать штатные дозиметры. При этом в зонах с предполагаемыми максимальными и минимальными значениями поглощенной дозы облучения, а также в точках, предназначенных для контроля процесса, возле штатных дозиметров рекомендуется помещать эталонные дозиметры. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена путем многократных измерений.
21 Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая штатными дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной требуемой дозы, должна быть установлена с учетом случайной погрешности используемых штатных дозиметров.
22 Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными протоколами следует сохранять.
Радиационные установки с ускорителями электронов
23 Основные параметры установки
Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит от следующих основных факторов:
a) характеристики пучка (энергии электронов, среднего тока пучка, ширины развертки и неравномерности пучка по ширине развертки);
b) скорости конвейера;
c) состава и плотности продукции;
d) состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукции;
e) расстояния от выходного окна до контейнера.
24 Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера,
25 Карта дозного поля
При определении карта дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, имитирующего реальную продукцию, или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов (пункты 18 - 21 данного приложения).
26 При определении карты дозного поля по объему облучаемого объекта параметры радиационной установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи следует сохранять вместе с результатами дозиметрии и другими данными.
Повторный ввод установки в эксплуатацию
27 Процедура повторного ввода в эксплуатацию должна проводиться заново каждый раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные привести к изменению распределения поглощенной дозы в контейнере для облучения (например, при замене облучателя радиационной установки). Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.
Помещения
28 Во избежание перекрестного загрязнения в помещении должны быть предусмотрены меры по разделению облученных и необлученных контейнеров. Если материалы находятся в закрытых контейнерах и отсутствует риск перекрестного загрязнения, нет необходимости при облучении отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических. Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами должна быть исключена.
Технологический процесс
29 Контейнеры с продукцией следует устанавливать в соответствии с конфигурацией загрузки, определенной в процессе аттестации (испытаний).
30 В ходе облучения поглощенная доза на поверхности контейнера должна контролироваться в соответствии с аттестованными (испытанными) дозиметрическими методиками. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть установлена при аттестации (испытаниях) радиационной установки.
31 Для того чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, допускается использование индикаторов ионизирующего излучения. Однако их не следует использовать в качестве единственного средства, определяющего правильность проведения процесса.
32 Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным установлено, что поглощенная доза в каждом виде продукции находится в установленных пределах.
33 Получение требуемой поглощенной дозы облучения за несколько циклов излучения должно быть согласовано между производителем и организацией, проводящей облучение. Полная доза облучения должна быть получена в течение предварительно установленного интервала времени. Производитель должен быть уведомлен о фактах незапланированных перерывов между циклами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения.
34 Облученная продукция всегда должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт 31) и соответствующей планировки помещений (пункт 28).
Гамма-излучение
35 При непрерывном режиме облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров.
36 При порционном режиме в точке контроля минимального значения поглощенной дозы облучения должны быть расположены не менее двух дозиметров.
37 При непрерывном режиме облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника и движение конвейера должны быть связаны блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.
38 При порционном режиме облучения перемещение источника и продолжительность каждого облучения продукции должны контролироваться и регистрироваться.
39 Следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника излучения. Периодичность аттестации (испытаний) параметров установки или скорости конвейера должна соответствовать параметрам излучателя.
Радиационная установка с ускорителем электронов
40 Дозиметр должен быть размещен на каждом контейнере в контрольной точке.
41 Необходимо непрерывно регистрировать среднее значение тока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, необходимо проверять через определенные интервалы времени, установленные при аттестации, поскольку они подвержены спонтанному изменению.
Документация
42 Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, должно совпадать и соответствовать значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.
43 Оператор радиационной установки должен подтверждать в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции.
44 Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой серии продукции, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться специально назначенным лицом и храниться на предприятии. Метод и место хранения должно быть определено по договоренности между организацией, проводившей облучение, и производителем.
45 Документация, относящаяся к аттестации (испытаниям) радиационной установки, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности или, по крайней мере, в течение пяти лет после выпуска последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, а зависимости от того, какой период дольше.
Микробиологический контроль
46 Ответственность за проведение микробиологического контроля, в т.ч. за контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с нормативной документацией, несет производитель лекарственных средств.
Приложение 13
Производство лекарственных средств для клинических исследований *
* Для обеспечения идентичности текста с Правилами GMP ЕС в нем сохранены ссылки на нормативно-правовые документы ЕС.
Общие положения
Лекарственные средства для клинических исследований должны быть изготовлены в соответствии с правилами производства лекарственных средств (GMP), изложенными в настоящем стандарте.
Следует принимать во внимание и другие руководства с учетом стадии разработки препарата. Методики работы должны быть гибкими и допускать внесение изменений по мере получения дополнительных данных о процессе и соответствовать стадии разработки препарата.
При клинических исследованиях может возникнуть дополнительный риск для субъектов исследований по сравнению с пациентами, которые принимают имеющиеся на рынке препараты. Целью правил GMP в применении к производству лекарственных средств для клинических исследований является исключение риска для субъектов исследований и влияния на результаты клинических исследований недостаточных безопасности, качества или эффективности, обусловленных недостатками в производстве. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же лекарственного средства для исследований, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки исследуемого лекарственного средства.
Производство лекарственных средств для исследований связано с дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными средствами из-за отсутствия установленного порядка, разных схем клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам, необходимости рандомизации и кодирования (маскирования, использования слепого метода), а также из-за большого риска перекрестных загрязнений и перепутывания препаратов. Более того, данные об эффективности и токсичности препарата могут быть неполными, процесс может быть не аттестован в полном объеме или могут использоваться зарегистрированные лекарственные средства, которые были переупакованы или модифицированы.
В связи с этим персонал должен в полной мере понимать правила GMP в отношении лекарственных средств для исследований и пройти соответствующую подготовку. Должно быть установлено взаимодействие со спонсорами клинических исследований, на которых лежит вся ответственность по вопросам клинических исследований, включая качество лекарственных средств для исследований.
Возросшая сложность технологических процессов требует применения высокоэффективной системы обеспечения качества.
В данном приложении также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортированию и возврату материалов для клинических исследований, которые взаимосвязаны и дополняют руководство по клиническим исследованиям (Good Clinical Practice).
Примечание - Субъектам клинических исследований могут быть предоставлены препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие препараты могут применяться для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и/или вследствие необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов исследований. Такие средства также допускается применять в установленном порядке для того, чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти препараты не являются лекарственными средствами для исследований и могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные препараты соответствуют запросу (заявке) на разрешение проведения клинических исследований и имеют требуемое качество с учетом цели исследований. При этом он должен принять во внимание источник препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными средствами и были ли они переупакованы. Рекомендуется привлекать к этой работе уполномоченное лицо и учитывать его мнение.
Термины и определения
слепой метод, кодирование, маскирование (blinding): Процедура, при которой одна или более сторон, участвующих в исследовании, остаются в неведении относительно цели(ей) данного исследования. Единичный слепой метод означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой метод - неосведомленность о целях клинического исследования субъектов исследования, исследователей, наблюдателей и, в некоторых случаях, лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного средства для клинических исследований слепой метод означает преднамеренное маскирование идентичности этого лекарственного средства в соответствии с указаниями спонсора. Декодирование (снятие маскировки) означает раскрытие информации об идентичности препарата.
клиническое исследование (clinical trial): Исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов исследуемого лекарственного средства, и/или нежелательных реакций на него, и/или изучения его всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его безопасности и/или эффективности.
препарат сравнения (comparator product): Разрабатываемое или имеющееся на рынке лекарственное средство (для положительного контроля) или плацебо, используемое в качестве препарата сравнения при проведении клинических исследований.
лекарственное средство для клинических исследований (investigational product): Дозированная лекарственная форма активной фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные средства, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированной формы, или в случае их использования по еще не одобренным показаниям, или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной лекарственной форме.
первичная упаковка (immediate packaging): Контейнер или другой вид упаковки, имеющий непосредственный контакт с лекарственным средствам или исследуемым лекарственным средством.
исследователь (investigator): Лицо, ответственное за проведение клинического исследования в месте его выполнения. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, который может называться ведущим исследователем.
производитель/импортер лекарственного средства для клинических исследований (manufacturer/importer of Investigational medicinal products): Лицо, имеющее право на производство (импорт) исследуемого лекарственного средства, оформленное в установленном порядке.
заказ (order): Задание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц лекарственного средства для клинических исследований.
наружная упаковка (outer packaging): Упаковка, в которую помещена первичная упаковка.
досье на лекарственное средство (product specification file): Комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и отгрузке лекарственного средства для клинических исследований.
рандомизация (randomization): Присвоение субъектам исследований или контрольным группам обозначений, содержащих элемент случайности, с целью снижения возможности необъективного заключения.
код рандомизации (randomization code): Перечень, содержащий описание лечения каждого субъекта исследований с учетом рандомизации.
транспортирование (shipping/dispatch): Операции по упаковке и транспортированию заказанных лекарственных средств для клинических исследований.
спонсор (sponsor): Физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и финансирование.
Обеспечение качества
1 Система обеспечения качества, разработанная и проверенная производителем или импортером, должна соответствовать требованиям настоящего стандарта, относящимся к лекарственным средствам для исследований, должна быть документально оформлена и быть доступна спонсору клинического исследования.
2 Спецификации и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки. В связи с этим должен быть организован их контроль и прослеживаемость всех изменений.
Персонал
3 Весь персонал, имеющий отношение к лекарственным средствам для клинических исследований, должен пройти подготовку, связанную со спецификой данного вида продукции.
4 Уполномоченное лицо несет особую ответственность за то, чтобы выполнялись все требования данного приложения. Для этого уполномоченное лицо должно иметь хорошую подготовку в области разработки препаратов, процессов и клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке (сертификации) лекарственных средств для клинических исследований приведено в пунктах 38 - 41 настоящего приложения.
Помещения и оборудование
5 При работе с лекарственными средствами для клинических исследований информация о токсичности, эффективности и сенсибилизирующей способности может быть неполной, в связи с чем следует уделить особое внимание сведению к минимуму риска перекрестных загрязнений. Конструкция оборудования и проект помещений, методы испытаний и контроля и допустимые концентрации остатков после очистки должны учитывать природу этих рисков. Следует обратить внимание на организацию работы циклами (кампаниями), если это целесообразно. При выборе моющего средства следует учесть растворимость в нем препарата.
Документация
Спецификации и инструкции
6 Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а также инструкции по упаковке продукции должны быть, по возможности, полными для существующего уровня знаний. По мере разработки препарата их следует периодически пересматривать (при необходимости). Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Любые изменения, которые могут иметь последствия для качества препарата, в частности для его стабильности и биоэквивалентности, следует вносить в соответствии с письменными требованиями.
7 Обоснования для изменений следует оформлять документально. Последствия изменений для качества препарата и последующих клинических испытаний необходимо анализировать и оформлять документально.
Заказ
8 Заказ должен содержать требование на изготовление и/или упаковку определенного числа единиц продукции и/или ее отгрузку. Заказ производителю дается спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ должен быть оформлен в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство или протокол клинических испытаний.
Досье на лекарственное средство
9 Досье на лекарственное средство должно непрерывно обновляться по мере разработки препарата, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями. Досье должно включать в себя следующие документы (или содержать на них ссылки):
- спецификации и аналитические методики для исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;
- технологические процессы;
- методики внутрипроизводственного контроля;
- утвержденную копию этикетки;
- протоколы клинических исследований и коды реализации (при необходимости);
- технические соглашения с заказчиками по контрактам (при необходимости);
- данные о стабильности;
- условия хранения и транспортирования.
Данный перечень не является исчерпывающим. Он может изменяться в зависимости от препарата и стадии его разработки. Содержащаяся в нем информация должна служить основой при оценке готовности для приемки и выдачи разрешения на выпуск уполномоченным лицом, которое должно иметь доступ к этой информации. Если различные производственные стадии проводят в разных местах, ответственность за которые несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, относящиеся к определенному месту.
Промышленные регламенты и технологические инструкции
10 Каждая производственная операция или операция по отгрузке должна выполняться в соответствие с четкой и достаточно полной письменной инструкцией и сопровождаться оформлением протокола. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять промышленный регламент и технологические инструкции. Протоколы имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения.
11 Информацию, содержащуюся в досье, следует использовать при разработке подробных инструкций по изготовлению, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования.
Инструкции по упаковке
12 Лекарственные средства для клинических исследований должны упаковываться индивидуально для каждого субъекта испытаний. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс (выполнить сопоставление) каждого вида упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции для каждой стадии производства.
Протоколы производства, испытаний и упаковки серии продукции
13 Протоколы производства и упаковки серии продукции должны содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей последовательности операций, а также все существенные замечания, дающие новую информацию о продукте и внесении изменений, позволяющих получить дополнительные данные о продукции, усовершенствовать производственный процесс и технологические инструкции.
14 Протоколы производства серий продукции должны храниться не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического испытания, в котором была использована эта серия *.
* Эти требований установлены в ст. 9 Директивы 2003/94/ЕС.
Производство
Упаковочные материалы
15 В спецификациях и инструкциях (методиках) контроля качества должны быть указаны меры по предотвращению случайного снятия кодирования (маскировки) из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.
Технологические операции
16 На стадии разработки лекарственного средства следует определить критические параметры и виды внутрипроизводственного контроля для контроля технологического процесса. Временные параметры и виды внутрипроизводственного контроля могут быть получены из прошлого опыта, в том числе, из предыдущих исследований. Руководящий персонал должен уделять особое внимание разработке инструкций и постоянному их развитию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Контролируемые параметры должны быть обоснованы в соответствии с имеющейся в данное время информацией.
17 Не обязательно проводить аттестацию (испытания) технологических процессов производства лекарственных средств для исследований в объеме, предусматриваемом для серийного производства, но помещения и оборудование должны быть аттестованы. Для стерильных лекарственных средств аттестация (испытания) процессов стерилизации должна проводиться по тем же стандартам, что и для серийного производства продукции, разрешенной к реализации.
Аналогичным образом (при необходимости) следует подтверждать эффективность инактивации/удаления вирусов и /или других загрязнений биологической природы для обеспечения безопасности продукции биотехнологического производства в соответствии с принципами и методами, содержащимися в руководствах в данной области.
18 Аттестация (испытания) асептических процессов представляет особую трудность при малых размерах серий продукции. В этих случаях число единиц, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру серии продукции. По возможности (в том числе для имитации процесса) следует наполнять средами большее число единиц продукции для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются, преимущественно, ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим следует уделить повышенное внимание обучению персонала и аттестации методов асептического производства для конкретных операторов.
Требования к препарату сравнения
19 При существенных изменениях лекарственного средства объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть доступным для демонстрации того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного средства.
20 Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быть таким же для переупакованного в другую упаковку препарата, поскольку при этом может быть не обеспечен эквивалентный уровень защиты или нарушена совместимость с продуктом. Поэтому спонсор (или лицо, действующее от его имени) обязан определить соответствующий срок годности (с учетом вида препарата, характеристик упаковки и условий хранения). Новый срок годности должен быть обоснован и не может превышать указанный на первоначальной упаковке. Этот срок должен быть совместим со сроком хранения и длительностью клинических исследований.
Операции по кодированию (маскированию)
21 При применении кодирования (маскирования) должна существовать система, гарантирующая маскировку и ее поддерживание. В то же время эта система должна позволять идентифицировать, при необходимости, кодированный ("слепой") препарат, в том числе номера серий до маскирования. Следует предусмотреть возможность быстрого снятия маскировки в экстренных случаях.
Код рандомизации
22 В инструкциях должны быть четко описаны все операции (формирование, распространение, обращение и хранение) с любым кодом рандомизации, используемым для упакованных лекарственных средств для клинических исследований, а также методы снятия кода. Следует ввести соответствующую документацию.
Операции по упаковке
23 При упаковывании лекарственного средства для исследований может оказаться необходимым одновременное обращение с различными продуктами на одной и той же упаковочной линии. Риск перепутывания продуктов должен быть сведен к минимуму за счет применения специальных методов работы и/или специализированного оборудования и обучения персонала.
24 Операции по упаковке и маркировке лекарственных средств для исследований могут быть более сложными и подверженными ошибкам (которые труднее выявлять), чем при производстве для реализации, особенно при кодировании продуктов с похожим внешним видом. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет ведения баланса (сопоставления) этикеток, очистки линии, внутрипроизводственного контроля специально подготовленным персоналом.
25 Упаковка должна гарантировать сохранность лекарственного средства в требуемом состоянии при транспортировании и хранении в промежуточных пунктах. Вторичная упаковка должна быть такой, чтобы было сразу заметно любое нарушение ее целостности при транспортировании.
Маркировка
26 В таблице приведены требования, содержащиеся в пунктах 26 - 30 настоящего приложения. Маркировка должна обеспечивать защиту субъекта исследований, возможность прослеживания и идентификации препарата и испытания и способствовать правильному применению лекарственного средства для исследований *. Маркировка должна содержать следующую информацию, если не обосновано ее отсутствие (например, при наличии централизованной электронной системы рандомизированного кодирования):
* Эти требования установлены ст. 15 Директивы 2003/94/EC.
a) наименование (имя), адрес и телефон спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя, работающих по контракту (основной контакт для получения информации о препарате, клинических исследованиях и для экстренного декодирования);
b) лекарственную форму, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование/шифр лекарственного средства и его активность/эффективность;
c) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер посещения;
f) фамилию и инициалы исследователя (если не указано в перечислениях а) или d));
g) инструкции по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш, либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит препарат);
h) Надпись "Только для клинических исследований" или аналогичная формулировка;
i) условия хранения;
j) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать препарат, срок годности или дата повторного контроля);
k) надпись "Хранить в недоступном для детей месте" за исключением случаев, когда препарат предназначен для использования только в условиях стационара.
27 Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно препарата, клинического исследования и срочного декодирования могут быть не указаны на этикетке, если субъекту исследования предоставлены листок-вкладыш или карточка, на которой указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе постоянно.
28 Данные должны быть приведены на официальном языке (языках) страны, где будет применяться лекарственное средство для исследований. Данные, приведенные в пункте 26 данного приложения, должны находиться как на первичной, так и на вторичной упаковке (данные могут быть не указаны на первичной упаковке в случаях, указанных в пунктах 29 и 30 настоящего приложения). Требования к информации, приводимой на первичной и вторичной упаковках, приведены в таблице 13.1. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках.
29 Если препарат подготовлен для субъекта исследований или лица, которое вводит препарат, то первичную и вторичную упаковки следует оставлять вместе, и при этом на вторичной упаковке должны содержаться данные, приведенные в пункте 26 настоящего приложения. На этикетке первичной упаковки (или любого укупоренного дозирующего устройства, содержащего первичную упаковку) необходимо указать следующую информацию:
a) наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, работающих по контракту;
b) лекарственную форму, способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения), количество дозированных единиц и в случае проведения открытого исследования, наименование/шифр лекарственного средства, а также активность/эффективность;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и, при необходимости, номер его посещения.
30 Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер, например ампулы, на которых не могут быть размещены данные, приведенные в пункте 26 настоящего приложения, должна быть предусмотрена вторичная упаковка с этикеткой, содержащей эти данные. Однако на первичной упаковке должны быть указаны:
a) наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, работающих по контракту;
b) способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения) и в случае проведения открытых исследований, наименование/шифр лекарственного средства, а также активность/эффективность;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходимости номер его посещения.
31 Для пояснения указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережение и/или инструкции по обращению с препаратом,
32 В некоторых случаях* при проведении клинических исследований на первичной упаковке дополнительна должны быть приведены следующие данные (так, чтобы они не закрывали первоначальную этикетку):
I - наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, с которым заключен контракт;
II - номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать медицинское учреждение, исследователя и субъекта исследований.
* Эти случаи указаны в статье 14 Директивы 2001/20/ЕС и относятся к ситуациям, когда:
- нет необходимости в раздельных процессах производства или упаковки;
- при исследовании используются лекарственные средства, зарегистрированные, произведенные или импортированные в соответствии с действующим законодательством;
- в исследованиях принимают участие пациенты с теми заболеваниями, которые соответствуют показаниям к применению, указанным в инструкции по применению, утвержденной при регистрации лекарственного средства.
33 Если необходимо изменить дату использования лекарственного средства, следует нанести на упаковку дополнительную этикетку. На дополнительной этикетке должна быть указана новая дата, до которой следует использовать препарат, а также повторно указан номер серии. Дополнительную этикетку можно наклеивать поверх старой даты использования, но она не должна закрывать исходный номер серии, что связано с контролем качества. Эту операцию можно осуществлять на производственном участке, который имеет на это право. При необходимости это может осуществляться в исследовательском учреждении фармацевтом, проводящим клинические испытания либо под его наблюдением, а также другим медицинским работником в соответствии с требованиями действующего законодательства. Если это невозможно, операцию может осуществлять лицо, которое прошло соответствующее обучение. Операцию следует осуществлять согласно принципам GMP в соответствии со специальными и стандартными методиками и, при необходимости, по контракту; операцию должно контролировать второе лицо. Дополнительное этикетирование следует тщательным образом документировать как в документах клинических исследований, так и в протоколах серии.
Контроль качества
34 Поскольку процессы могут быть нестандартными или не в полной мере аттестованными, возрастает значение испытаний для обеспечения гарантии того, что каждая серия продукции соответствует спецификации на нее.
35 Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье на лекарственное средство и согласно информации, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований *. Следует проводить проверку эффективности кодирования и результаты ее оформлять документально.
* Эти требования установлены в ст. 9(2) Директивы 2001/20/ЕС.
36 Необходимо хранить образцы каждой серии лекарственного средства для исследований, в том числе кодированного препарата, на протяжении не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, при проведении которого была использована эта серия *.
* В ЕС эти требования установлены в ст. 9 Директивы 2003/94/ЕС.
37 Следует уделить внимание хранению образцов для каждого цикла упаковки/периода испытания до тех пор, пока не будет составлен отчет о клинических исследованиях, чтобы обеспечить возможность подтверждения идентичности препарата при расследовании в случае противоречивых результатов исследований.
Выдача разрешения на выпуск серий
38 Не допускается выдача разрешения на выпуск лекарственных средств для исследований (см. пункт 43 настоящего приложения) до тех пор, пока уполномоченное лицо не удостоверит выполнение установленных требований и требований данного приложения * (см. пункт 39 настоящего приложения). Уполномоченное лицо должно учитывать факторы, приведенные в пункте 40 настоящего приложения.
* В ЕС требования к выдаче разрешения на выпуск лекарственных средств, предназначенных для исследований, уполномоченным лицом изложены в статье 13.3 Директивы 2001/20/ЕС.
39 На выполнение уполномоченным лицом своих обязанностей в отношении лекарственных средств для исследований влияют разные факторы.
В большинстве случаев необходимо учитывать следующее (таблица 13.2):
a) препарат произведен в Российской Федерации, но не зарегистрирован в Российской Федерации: необходимо указать, что лекарственные средства для исследований произведены и проверены в соответствии с требованиями GMP, изложенными в настоящем стандарте, досье на лекарственное средство и информацией, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований *;
* См. статью 13.3, перечисление а) Директивы 2001/20/ЕС.
b) препарат находится на рынке Российской Федерации, поставляется производителем или дистрибьютором, который имеет на то право, и зарегистрирован в Российской Федерации независимо от того, где производится препарат. Его обязанности указаны выше, но объем представленных данных может быть ограничен подтверждением того, что препараты соответствуют уведомлению/запросу на разрешение проведения клинических исследований и любой последующей обработки с целью кодирования, специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на лекарственное средство также может быть ограниченным по объему (см. пункт 9 данного приложения);
c) препарат ввезен из другой страны: необходимо указать, что он произведен и проверен в соответствии с требованиями GMP (как минимум, эквивалентными изложенным в настоящем стандарте), досье на лекарственное средство и информацией, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинического исследования *. Если лекарственные средства для исследований ввезены из другой страны и являются объектом соглашения, принятого между Российской Федерацией и этой страной, например таким, как соглашение о взаимном признании, любое подобное соглашение предусматривает применение эквивалентных стандартов GMP в отношении этого препарата. При отсутствии соглашения о взаимном признании уполномоченное лицо на основе информации о системе качества производителя должно установить, что применяются эквивалентные стандарты GMP. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае уполномоченное лицо может выполнить оценку соответствия на основании документации, предоставленной производителем из другой страны (см. пункт 40 данного приложения);
* См. статью 13.3, перечисление b) Директивы 2001/20/ЕС.
d) При ввозе препаратов сравнения, когда невозможно получить гарантию того, что каждая серия продукции была произведена в соответствии с эквивалентными стандартами GMP, уполномоченное лицо должно указать, что каждая произведенная серия прошла все необходимые виды контроля и испытаний, необходимые для подтверждения ее качества в соответствии с информацией, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований *.
* См. статью 13.3, перечисление с) Директивы 2001/20/EG.
40 При оценке каждой серии продукции перед выдачей разрешения на выпуск следует рассматривать:
- протоколы серии, в том числе протоколы контроля качества, протоколы внутрипроизводственного контроля и документацию, свидетельствующую о соответствии досье на лекарственное средство заказу и коду рандомизации. В эти протоколы должны быть внесены все отклонения или внесенные в плановом порядке изменения, а также любые дополнительные проверки или испытания. Протоколы должны быть полными и согласованными с персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества;
- условия производства;
- данные от аттестации (испытаниях) технических средств, процессов и методов;
- проверку окончательной упаковки;
- результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;
- отчеты о стабильности;
- данные о поставщике и проверке условий хранения и транспортирования;
- отчеты об аудитах системы качества производителя;
- документы, подтверждающие право производителя на производство лекарственных средств для исследований, или соответствующие документы на экспорт, выданные компетентными органами страны-экспортера;
- при необходимости, нормативные требования в регистрационной документации (лицензии) по применению стандартов GMP и любые официальные подтверждения выполнения требований GMP;
- все другие факторы, которые уполномоченное лицо считает значимыми для качества серии.
Значение вышеприведенных факторов зависит от страны, в которой производят препарат, предприятия-производителя, статуса препарата на рынке (является ли он зарегистрированным, зарегистрирован ли он в РФ или в других странах), а также от фазы разработки.
Спонсор должен убедиться в том, что все факторы, принятые во внимание уполномоченным лицом, выполняющим оценку серии, соответствуют информации, предоставленной компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований (см. также пункт 44 данного приложения).
41 Если лекарственные средства для исследований производят и упаковывают на разных участках, за которые несут ответственность разные уполномоченные лица, необходимо выполнять требования приложения 16 к настоящему стандарту.
42 Если согласно действующему законодательству упаковка и маркировка осуществляется в исследовательском учреждении фармацевтом, проводившим клинические исследования, под его наблюдением, либо другим медицинским работником, то контроль этой деятельности не входит в обязанности уполномоченного лица. Однако спонсор несет ответственность за документальное оформление работы и выполнение ее в соответствии с требованиями GMP. По этому вопросу он должен получить информацию от уполномоченного лица.
Транспортирование
43 Транспортирование препаратов для исследований следует осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени.
44 Лекарственные средства для исследований следует хранить под контролем спонсора до завершения двух этапов процедуры выдачи разрешения на выпуск: оценки соответствия уполномоченным лицом и выдачи разрешения на выпуск после соблюдения требований действующего законодательства *.
* В ЕС этот порядок регулируется Директивой 2001/20/ЕС (статья 9).
45 До поставки лекарственных средств для исследований к месту проведения исследований должны быть заключены соглашения по декодированию уполномоченным на то персоналом.
46 Следует хранить подробный перечень отгруженной продукции, составленный производителем или импортером. Особое внимание следует уделять точности указания наименования и адреса получателя.
47 Передачу лекарственных средств для исследований из одного места проведения исследований на другое следует проводить только в исключительных случаях. Порядок передачи должен быть установлен инструкцией. Следует проверить историю лекарственного средства за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов о клинических исследованиях или документов об условиях хранения на предыдущем месте проведения исследований. Такая проверка должна учитываться при оценке стабильности продукции, предназначенной для передачи. К участию в проверке необходимо привлекать уполномоченное лицо. При необходимости, препарат следует вернуть производителю или другому имеющему на то право производителю для повторной маркировки и для его оценки уполномоченным лицом. Следует хранить протоколы и обеспечивать полное отслеживание подобных передач.
Рекламации
48 Результаты любого расследования, связанного с качеством препарата, должны быть рассмотрены производителем или импортером и спонсором. В этом должны участвовать уполномоченное лицо и лица, ответственные за проведение клинических исследований, чтобы оценить возможное влияние на испытания, разработку препарата и субъектов исследований.
Отзывы и возвраты
Отзывы
49 Порядок возврата лекарственных средств для исследований и его документального оформления должен быть согласован между спонсором и производителем или импортером. Исследователь и другие лица должны понимать свои обязанности при выполнении возврата.
50 Спонсор должен убедиться в наличии у поставщика препарата сравнения или других лекарств, используемых в клинических исследованиях, а также системы для извещения спонсора о необходимости отзыва любой серии препарата.
Возвраты
51 Лекарственные средства для исследований следует возвращать в соответствии с требованиями спонсора и инструкцией.
52 Возвращенные лекарственные средства для исследований должны быть четко обозначены. Их следует хранить в специально отведенной контролируемой зоне. Следует сохранять документацию на возвращенные лекарственные средства.
Уничтожение
53 Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных лекарственных средств для исследований. Не допускается уничтожение лекарственных средств для клинических исследований без получения разрешения от спонсора.
54 Для каждого места проведения исследований и каждого периода исследований спонсор или лицо, действующее от его имени, должен составлять баланс и проверять количество препарата, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных лекарственных средств для исследований для данного места проведения исследований или данного периода исследований следует осуществлять только после проведения расследования, предоставления объяснений любых несоответствий и составления баланса. Документальное оформление операций по уничтожению препарата необходимо вести таким образом, чтобы можно было представить отчет о всех операциях. Протоколы следует хранить у спонсора.
55 В случае уничтожения препаратов, спонсору должен быть представлен акт с указанием даты или другой документ об уничтожении. В этих документах следует четко указать номера серий и/или номера пациентов (или обеспечить возможность их отслеживания) и количество уничтоженных препаратов.
Таблица 13.1 - Общая информация о маркировке (пункты 26 - 30)
a) Наименование (имя), адрес и телефон спонсора, исследовательской организации или исследователя, работающего по контракту (основной контакт для получения информации о препарате, клинических исследованиях и экстренном декодировании); b) лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц и в случае открытого исследования наименование/ шифр лекарственного средства и его активность/эффективность; c) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке; d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте; |
Общий случай Для первичной и наружной упаковок (пункт 26) |
||
|
|
|
|
|
Информация, указанная в пунктах а 1) - k таблицы |
|
|
|
|
|
|
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер посещения; f) фамилия и инициалы исследователя (если не указано в пунктах а) или d) таблицы); g) инструкции по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинических исследований или лица, которое вводит препарат); h) надпись "Только для клинических испытаний" или аналогичная формулировка; i) условия хранения; |
|
|
|
Первичная упаковка Если первичную упаковку и вторичную упаковку хранят вместе (пункт 29) 5) |
|||
|
|
|
|
|
a2) b3) c d e |
|
|
|
|
|
|
j) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать препарат, срок годности или дата повторного контроля); k) надпись "Хранить в недоступном для детей месте" за исключением случаев, когда препарат предназначен для использования только в стационаре. |
Первичная упаковка Блистеры или упаковки малого размера (пункт 30) 5) |
||
|
|
|
|
|
a2) b3), 4) c d e |
|
|
|
|
|
|
1) Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно препарата, клинического исследования и срочного декодирования может быть не указан на этикетке, если субъекту исследований предоставлены листок-вкладыш или карточка, на которой указаны эти данные, и дана инструкция держать их при себе постоянно (см. пункт 27 данного приложения). 2) Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно препарата, клинического исследования и экстренного декодирования на этикетке не указывают. 3) Способ введения допускается не указывать только для твердых лекарственных форм для орального применения. 4) Допускается не указывать лекарственную форму и количество дозированных единиц. 5) Если на вторичной упаковке содержится информация, приведенная в пункте 26 данного приложения. |
Таблица 13.2 - Информация о выдаче разрешения на выпуск серии лекарственного средства для исследований
Учитываемые факторы (3) |
Препарат, имеющийся на рынке |
Импортируемый препарат |
|||
Препарат, произведенный в РФ без лицензии |
Препарат, произведенный в РФ при наличии лицензии |
При отсутствии лицензии |
При наличии лицензии |
Препарат сравнения, когда не может быть получена документация, подтверждающая, что он произведен в соответствии с установленными требованиями |
|
До проведения клинических исследований |
|
||||
а) Условия транспортирования и хранения |
Да |
||||
b) Факторы (1), подтверждающие, что каждая серия произведена и разрешена для выпуска в соответствии с установленными требованиями или правилами GMP. |
Да - |
|
(2) Да |
|
|
с) Документация, свидетельствующая, что каждая серия была разрешена для выпуска в соответствии с требованиями GMP. |
|
Да |
|
||
d) Документация, подтверждающая соответствие препарата установленным требованиям к регистрации и выдаче разрешения на выпуск. |
|
Да |
|||
е) Результаты всех проверок и испытаний, осуществляемых для оценки качества ввезенной серии, в соответствии с требованиями, установленными при регистрации или досье на лекарственное средство. Если эти проверки и испытания проведены вне Российской Федерации, следует представить необходимые документы, а уполномоченное лицо должно указать, что они были проведены в соответствии с требованиями GMP, как минимум, эквивалентными настоящему стандарту. |
|
- Да Да |
Да - Да |
- Да Да |
|
После проведения клинических исследований |
|
||||
f) В дополнение к оценке, осуществляемой перед проведением клинических исследований, все дополнительные факторы (1), подтверждающие, что каждая серия была кодирована, упакована в специальную упаковку для исследования, маркирована и испытана в соответствии с установленными требованиями |
Да |
(2) |
|||
или правилами GMP, как минимум эквивалентными настоящему стандарту. |
- |
Да |
|||
(1) Эти факторы приведены в пункте 40 настоящего приложения. (2) Если имеется соглашение о взаимном признании или другое соглашение и применяются эквивалентные нормы GMP. (3) Должны быть учтены уполномоченным лицом, которое оценивает соответствие серии перед выдачей разрешения на выпуск. |
Приложение 14
Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека
Общие положения
Для биологических лекарственных средств, получаемых из крови или плазмы человека, исходным материалом являются клетки и жидкая часть крови - плазма. Лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы человека, обладают рядом особенностей, связанных с природой исходного материала. Например, исходный материал может содержать биологические агенты, прежде всего вирусы, распространяющие заболевания. Безопасность лекарственных средств зависит как от проверки исходного материала и его источника, так и от последующих производственных операций, в т.ч. от удаления и инактивации вирусов.
Основные требования настоящего стандарта распространяются на производство продукции на основе человеческой крови или плазмы, если не оговорено иное. На такие производства могут распространяться также требования ряда приложений (например, по производству стерильных лекарственных средств, использованию ионизирующего излучения, производству биологических медицинских препаратов, использованию систем с компьютерным управлением и контролем и т.д.).
Поскольку качество готовой продукции определяется всеми этапами производства, в т.ч. сбором крови или плазмы, все операции должны выполняться в соответствии с принятой системой обеспечения качества и требованиями настоящего стандарта.
Следует принимать меры по предотвращению передачи инфекционных заболеваний и выполнению требований соответствующих нормативных документов, относящихся к плазме для фракционирования и медицинских продуктов, полученных из крови или плазмы. Следует руководствоваться также требованиями, регламентирующими подбор доноров крови, плазмы и обследование донорской крови, а также рекомендациями по изготовлению, использованию и обеспечению качества компонентов крови.
В настоящем приложении не рассматриваются компоненты крови, применяемые в трансфузионной медицине. Однако многие из приведенных положений могут быть применены при изготовлении компонентов крови, и компетентные органы могут принимать рекомендации с учетом настоящего приложения.
Термины и определения
кровь (blood): Цельная кровь, заготовленная от одного донора и обработанная для переливания или дальнейшего производства.
компоненты крови (blood components): Используемые для лечебных целей составляющие крови (эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты), которые могут быть приготовлены центрифугированием, фильтрацией и замораживанием с использованием методов, установленных в банке крови.
продукт крови (medicinal products derived from blood or plasma; blood product *): Лекарственное средство, получаемое из крови или плазмы человека.
* Определение дано по Директиве ЕС 2002/98/ЕС.
Обеспечение качества
1 Обеспечение качества распространяется на все стадии производства готового продукта от сбора исходного материала (в т.ч. отбора доноров, контейнеров для крови/плазмы, антикоагулянтов и набора реактивов для тестов) до хранения, транспортирования, процесса переработки, контроля качества и доставки готовой продукции. Все процедуры должны соответствовать требованиям настоящего приложения.
2 Кровь или плазма, используемые в качестве исходного материала для производства лекарственных средств, должны быть заготовлены в специальных учреждениях и проверены в утвержденных лабораториях.
3 В заготавливающей организации должны быть инструкции, определяющие пригодность каждого донора к сдаче крови и плазмы (исходного материала для производства лекарственных средств). Результаты испытаний полученного исходного материала должны быть документально оформлены и доступны производителю лекарственных средств.
4 Система постоянного контроля качества должна прослеживать этапы изготовления лекарственного средства, полученного из крови или плазмы человека, таким образом, чтобы выявлять любые отклонения от требований к качеству,
5 Лекарственные средства, полученные из крови и плазмы человека, возвращенные как неиспользованные, как правило, повторно потребителю не выдаются (см. 5.65 настоящего стандарта).
Помещения и оборудование
6 Помещения, используемые для сбора крови или плазмы, должны иметь достаточные размеры, удобную планировку и расположение для проведения основных операций, санитарной обработки и обслуживания оборудования. Операции по заготовке, обработке и проведению испытаний крови и плазмы следует проводить в разных помещениях. При собеседовании с донором должны соблюдаться условия конфиденциальности информации.
7 Конструкция оборудования для производственных процессов, сбора исходного материала и проведения испытаний должна соответствовать его целевому назначению и обеспечивать выполнение требований безопасности. Оборудование должно быть аттестовано до ввода в эксплуатацию. Следует проводить регулярное техническое обследование и калибровку (поверку) оборудования с оформлением необходимой документации.
8 При производстве лекарственных средств из плазмы крови предусматриваются операции инактивации или удаления вирусов. Во избежание перекрестного загрязнения необходимо четко разграничивать помещения и оборудование для материала, подвергнутого обработке по инактивации или удалению вирусов, и материала, не прошедшего такие операции.
Сбор крови и плазмы
9 Взаимоотношения между производителем лекарственных средств из крови или плазмы человека и учреждением, заготавливающим кровь (плазму), или организацией, ответственной за сбор крови (плазмы), определяются договором, содержание которого должно соответствовать установленным требованиям.
10 Личность каждого донора следует устанавливать при приеме и проверять перед взятием крови.
11 Метод дезинфекции кожи донора должен быть четко определен и обоснован. Необходимо строго следовать принятому методу.
12 Номер отобранной порции крови на этикетке должен перепроверяться независимо разными лицами для уверенности в его идентичности, указанной на упаковке крови, образце для исследований и в записи, сделанной при сдаче крови.
13 Пластиковый мешок для крови и системы для афереза должны быть осмотрены до использования при взятии крови или плазмы для выявления повреждений или загрязнения микрофлорой. Для прослеживания движения каждой единицы крови (плазмы) следует зарегистрировать номер заводской серии пластикового мешка и системы для афереза.
Прослеживаемость крови (плазмы) и действия, выполняемые после сбора крови (плазмы)
14 Должна быть организована система, позволяющая прослеживать прохождение каждой единицы крови (плазмы) на всех этапах ее приготовления, начиная от донора и до применения продукта, в т.ч. до потребителя (больницы или практикующего врача). Этот потребитель несет ответственность за идентификацию реципиента.
15 Учреждение, заготавливающее кровь или плазму, и производитель препаратов должны информировать друг друга в следующих случаях:
- обнаружение несоответствия здоровья донора установленным критериям;
- обнаружение у донора при сдаче крови позитивного результата тестирования на маркеры вирусов при отрицательных результатах, полученных при предыдущих сдачах крови;
- выявление несоответствия проведения тестирования на наличие вирусов действующей инструкции;
- болезнь донора, вызванная переносимыми препаратами крови инфекционными агентами (HBV, HCV, HAV и другими ни-А , ни-В, ни-С вирусами гепатита, HIV 1 и 2 и другими известными в настоящее время вирусами);
- выявление у донора болезни Кротцфельд-Якоба (Creutzfeldt-Jakob) (CJ или vCJD);
- обнаружение у реципиента инфекционного заболевания, источником которого был (или мог быть) донор.
Порядок информирования и необходимые действия при возникновении перечисленных выше ситуаций регламентируются инструкцией. Следует проводить анализ предыдущих случаев сдачи крови (плазмы) за период не менее 6 мес., предшествующий последней сдаче крови с негативными результатами теста. При выявлении одного из перечисленных случаев следует повторно рассмотреть и оценить документацию на серию продукции. Требуется тщательно оценить необходимость отзыва всей серии, принимая во внимание вид заболевания, объем пула крови (плазмы), интервал времени между сдачей крови и обработкой сыворотки, характеристику продукта и технологию производства. Если установлено, что в пул включена плазма, инфицированная HIV или вирусами гепатитов А, В или С, эта информация, наряду с решением предприятия о возможности продолжения производственного процесса из этого пула крови (плазмы) или необходимости отзыва этого продукта(ов), доводится до сведения контролирующих органов.
Производство и контроль качества
16 До выпуска для использования и/или флаконирования кровь и плазма, а также продукты их переработки должны быть испытаны с использованием аттестованных методов требуемой чувствительности и специфичности к следующим маркерам возбудителей трансмиссивных заболеваний:
- HBsAg;
- антитела к HIV 1 и HIV 2;
- антитела к HCV.
Если один из этих тестов дает повторный положительный результат, то порцию крови (плазмы) отклоняют. В нормативных документах может быть предусмотрено проведение дополнительных тестов.
17 Температуру хранения крови, плазмы и промежуточных продуктов во время складирования и транспортирования от заготавливающих учреждений до перерабатывающих предприятий следует регламентировать. Эти условия необходимо соблюдать при доставке продукции потребителю.
18 Первый гомогенный пул плазмы крови (в т.ч. после отделения криопреципитата) должен быть испытан с использованием аттестованных методов требуемой чувствительности и специфичности. При проведении этих тестов в пуле плазмы крови не должна выявляться положительная реакция на следующие маркеры специфических трансмиссивных инфекционных агентов:
- HBsAg;
- антитела к HIV 1 и HIV 2;
- антитела к HCV.
При положительных результатах этот пул не должен быть допущен к производству.
19 В производственный процесс может быть допущен пул плазмы, прошедший тестирование на HCV RNA методом NAT (технология амплификации нуклеиновых кислот; nucleic acid amplification). Для испытания следует использовать аттестованные методы достаточной чувствительности и специфичности.
20 Требования к проведению испытаний на наличие вирусов или других инфекционных агентов должны быть сформулированы с учетом знаний об опасности инфекционных агентов и пригодности применяемых методов испытаний.
21 Этикетки на контейнерах с отдельными дозами плазмы, хранящимися перед объединением и фракционированием, должны соответствовать установленным требованиям. Этикетки должны содержать, по крайней мере следующую информацию: идентификационный номер отобранной порции крови, наименование и адрес донорского центра или трансфузионной службы, ответственной за препараты, серийный номер контейнера, температуру хранения, полную массу или объем плазмы, тип антикоагулянта и дату заготовки и/или разделения крови.
22 С целью уменьшения риска микробного загрязнения плазмы или внесения инородного материала, операции по объединению и размораживанию плазмы следует проводить в чистой зоне не ниже D; персонал при этом должен иметь соответствующую одежду, маски и перчатки. Необходимо регулярно контролировать методы открывания контейнеров, объединения и размораживания плазмы, например, путем проведения испытаний на наличие микробного загрязнения,
23 Следует четко разграничивать промежуточный или готовый продукты, прошедшие операции по инактивации или удалению вирусов, от материалов, не подвергнутых данной обработке.
24 Не допускается проводить аттестацию (испытания) методов удаления или инактивации вирусов на оборудовании, используемом для производства, во избежание загрязнения продукции вирусами, применяемыми для аттестации (испытаний).
Хранение образцов
25 По возможности, индивидуальные образцы крови следует сохранять для облегчения проведения в случае необходимости ретроспективного анализа. Как правило, это входит в обязанность заготавливающего учреждения. Образцы каждого пула плазмы должны храниться в соответствующих условиях не менее одного года после окончания срока годности продукта, имеющего наиболее продолжительный срок хранения.
Утилизация отбракованной крови/плазмы и промежуточных продуктов
26 Организация должна разработать и внедрить инструкцию по безопасной и эффективной утилизации отбракованных крови/плазмы или промежуточных продуктов.
Приложение 15
Аттестация процессов и оборудования
Основные положения
1 С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители лекарственных средств должны проводить аттестацию (испытания) процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Аттестация (испытания) также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по аттестации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.
Планирование работ по аттестации (испытаниям)
2 Аттестация (испытания) проводится в плановом порядке. Основной состав работ по аттестации должен быть оформлен в виде программы аттестации (испытаний) или эквивалентном документе.
3 Программа аттестации является итоговым документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.
4 В программу аттестации должны быть включены, по крайней мере, следующие данные:
a) цель проведения аттестации;
b) организационная схема проведения аттестации;
c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих аттестации;
d) форму ведения документации (протоколов и отчетов);
e) этапы и график выполнения работ;
f) контроль изменений;
g) ссылки на существующие документы.
5 В случае выполнения больших проектов может потребоваться разработка отдельных программ аттестации.
Документация
6 Требования к проведению аттестации (испытаний) должны быть приведены в утвержденной методике. Методика должна содержать требования к критическим процессам (оборудованию) и критерии оценки.
7 В ходе проведения аттестации готовится отчет, содержащий ссылки на методику аттестации, результаты аттестации с объяснением любых отклонений и выводами, в т.ч. рекомендации по устранению недостатков. Любые изменения в методике аттестации должны быть обоснованы и документально оформлены.
8 После успешного завершения данного этапа аттестации оформляется заключение о возможности перехода к следующему этапу аттестации.
Аттестация проекта
9 Первым этапом в комплексе работ по аттестации новых помещений, систем или оборудования является аттестация проекта.
10 Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям GMP.
Аттестация установленного оборудования
11 Аттестацию установленного оборудования следует проводить для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.
12 При аттестации установленного оборудования проверяются, как минимум:
а) монтаж оборудования, трубопроводов, систем обслуживания и инструментов на соответствие чертежам и спецификации;
b) полнота и соответствие предоставляемой поставщиком документации по эксплуатации и техническому обслуживанию;
c) наличие документации по калибровке (поверке);
d) соответствие материалов и оборудования установленным требованиям (проекту). При аттестации установленного оборудования могут также проводиться и другие работы.
Аттестация в оснащенном состоянии
13 Аттестация в оснащенном состоянии (аттестация функционирующего оборудования) выполняется после успешного завершения аттестации установленного оборудования.
14 При аттестации в оснащенном состоянии выполняются, как минимум:
a) испытания и проверки, исходя из специфических особенностей процессов, систем и оборудования;
b) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, т.е. в условиях "наихудшего случая".
При аттестации в оснащенном состоянии могут выполняться и другие работы.
15 После завершения аттестации оборудования в оснащенном состоянии должны быть разработаны инструкции по эксплуатации, калибровке (поверке) и очистке, проведено обучение персонала и налажена система технического обслуживания. После этого можно проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.
Аттестация в эксплуатации
16 Аттестация в эксплуатации (аттестация эксплуатируемого оборудования) выполняется после успешного завершения аттестации установленного и функционирующего оборудования.
17 При аттестации эксплуатируемого оборудования выполняются, как минимум:
a) испытания и проверки с использованием реальных материалов, аттестованных заменителей или имитаторов продукта с учетом специфики процессов, помещений, систем или оборудования;
b) испытания и проверки при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам. При аттестации эксплуатируемого оборудования могут также проводиться и другие работы.
18 Несмотря на то, что аттестация эксплуатируемого оборудования рассматривается как отдельный вид работ, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с аттестацией в оснащенном состоянии.
Аттестация эксплуатируемых помещений, систем и оборудования
19 В процессе текущей эксплуатации следует получать данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Инструкции (методики) и отчеты по эксплуатации, калибровке, очистке, техническому обслуживанию и обучению персонала должны быть оформлены документально.
Аттестация (испытания) процесса
Общие положения
20 Изложенные в настоящем разделе требования относятся к первоначальной аттестации новых процессов, последующей аттестации измененных процессов и повторной аттестации.
21 Аттестация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации лекарственных средств (перспективная аттестация). В исключительных случаях, когда провести перспективную аттестацию невозможно, может возникнуть необходимость проведения аттестации процесса в ходе производства (текущая аттестация). Действовавшие в течение некоторого времени процессы также подлежат аттестации (ретроспективная аттестация).
22 Следует проводить аттестацию помещений, оборудования, процессов и аналитических методов контроля. Персонал, проводящий аттестацию, должен пройти соответствующее обучение.
23 Следует периодически оценивать функционирование помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями,
Перспективная аттестация
24 В состав работ и документации по перспективной аттестации входят, как минимум:
a) краткое описание процесса;
b) перечень критических стадий процесса, которые подлежат исследованию;
c) перечень используемых помещений и оборудования (в т.ч. контрольное, измерительное и регистрирующее оборудование) с указанием наличия сведений об их калибровке (поверке);
d) спецификации на готовую продукцию;
e) перечень используемых аналитических методов (при необходимости);
f) предлагаемые веды внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости;
g) дополнительные испытания и критерии приемлемости и аттестация аналитических методов;
h) план отбора проб;
i) порядок оформления и оценки результатов;
j) обязанности и ответственность лиц, участвующих в проведении аттестации;
k) предполагаемый график выполнения работ.
Могут также проводиться и другие работы.
25 При проведении этих работ (в т.ч. при использовании материалов в соответствии со спецификацией) может быть произведено несколько серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически число производственных циклов и наблюдений должно быть достаточным, чтобы выявить тенденции изменения параметров и получить достаточные данные для оценки. Для аттестации процесса считается достаточным выполнить три последовательных серии (производственных цикла), при которых параметры находятся в заданных пределах.
26 Размер серии при аттестации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.
27 Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при аттестации, то условия их производства должны полностью соответствовать требованиям настоящего стандарта и нормативной документации, в т.ч. успешное проведение аттестации.
Текущая аттестация
28 В исключительных случаях допускается не завершать программу аттестации до начала серийного производства.
29 Решение о проведении текущей аттестации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на это право.
30 К документации по проведению текущей аттестации предъявляются те же требования, что и при перспективной аттестации.
Ретроспективная аттестация
31 Ретроспективная аттестация может проводиться только для хорошо отлаженных процессов. Проведение ее не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.
32 Ретроспективная аттестация таких процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуется разработка специальной методики и проведение анализа данных предшествующей эксплуатации с выводами и рекомендациями.
33 Исходными данными для проведения ретроспективной аттестации являются протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, потенциальных возможностях процесса, данные о готовой продукции, в т.ч. карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.
34 Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной аттестации, должны представлять репрезентативную выборку для всех серий, изготовленных в течение рассматриваемого периода, в т.ч. все серии, не соответствующие спецификациям. Количество продукции должно быть достаточным, чтобы показать стабильность процесса. При проведении ретроспективной аттестации процесса для получения данных в достаточном количестве и разнообразии может потребоваться проведение дополнительных испытаний архивных образцов.
35 Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной аттестации следует выполнить анализ данных по 10 - 30 последовательно произведенным сериям. Допускается проверять меньшее число серий при наличии соответствующего обоснования.
Аттестация процессов очистки
36 Аттестация процессов очистки выполняется с целью подтверждения эффективности методов очистки. При этом должны быть заданы допустимые предельные значения на остатки продукции, моющих средств и микробное загрязнение. Эти предельные значения должны быть реально достижимыми и проверяемыми.
37 Для определения установленных пределов остатков веществ или загрязнений следует использовать аттестованные аналитические методы с достаточной чувствительностью.
38 Как правило, аттестацию процессов очистки следует проводить только для поверхностей, контактирующих с продуктом. Следует также принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с продуктом. Следует проводить аттестацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего процесса. Следует определить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.
39 Для методов очистки сходных видов продукции и процессов допускается выбрать представительный ряд аналогичных материалов и процессов. В таких случаях можно проводить одно аттестационное исследование для "наихудшего случая", при котором учитываются все критические факторы,
40 Для аттестации метода очистки достаточно успешного проведения трех последовательных циклов очистки.
41 Метод "проверять, пока не будет, чисто" не заменяет аттестацию процесса очистки.
42 В качестве исключения при аттестации процессов очистки допускается использование материалов, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.
Контроль изменений
43 Внесение изменений в исходные материалы, компоненты продукции, технологическое оборудование, параметры окружающей производственной среды (или площадки), методы производства и контроля, которые могут повлиять на качество продукта или воспроизводимость процесса, должно выполняться по специально разработанным инструкциям. Методы контроля изменений должны предусматривать получение достаточно полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет производиться продукт требуемого качества в соответствии с документацией.
44 Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы, оформлены документально и утверждены. Следует оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах или оборудовании на продукцию, в т.ч. на проведение анализа рисков, и определить необходимость проведения и объем работ по повторной аттестации (повторным испытаниям).
Повторная аттестация (повторные испытания)
45 Следует выполнять периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов (в т.ч. процессов очистки) для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной аттестации достаточно составить отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.
Термины и определения
Приведенные термины, относящиеся к аттестации и испытаниям, не включены в раздел "Термины и определения" настоящего стандарта, но используются в данном приложении.
анализ рисков (risk analysis): Метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования или процесса.
аттестация в эксплуатации (performance qualification; PQ): Документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование в комплексе работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с промышленным регламентом, технологическими инструкциями и спецификацией на продукт,
аттестация проекта (design qualification; DQ): Документальное подтверждение того, что проект производства (в т.ч. помещения, системы и оборудование) выполнен в соответствии с заданием на проектирование, настоящим стандартом и другими нормативными документами.
аттестация процесса (process validation): Документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и ее качеству.
аттестация установленного оборудования (installation qualification; IQ): Документальное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или измененных) выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией.
аттестация в оснащенном состоянии; аттестация функционирующего оборудования (operational qualification; OQ): Документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или измененные) функционирует в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех режимах работы.
имитирующий продукт (simulated product): Материал, который по своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам (например, вязкости, размерам частиц, рН и пр.) близок продукту, к которому относится аттестация. Во многих случаях этими характеристиками могут обладать серии плацебо (продукта, не содержащего активного ингредиента).
контроль изменений (change control): Документально оформленный порядок, согласно которому представители различных специальностей рассматривают предложенные или существующие изменения, которые могут повлиять на статус "Аттестовано" для помещений, оборудования или процессов и определяют необходимость действий, которые должны обеспечить и документально оформить поддержание системы в статусе "Аттестовано".
наихудший случай (worst case): Условия или комплекс условий, относящихся к верхним и нижним предельным значениям параметров производственного процесса и связанных с ними факторов, определенных документацией, которые могут привести к самой высокой вероятности появления брака в процессе или продукте по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не всегда обязательно приводят к браку в процессе или продукте.
перспективная аттестация (prospective validation): Аттестация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации.
повторная аттестация; повторные испытания (re-validation): Повторение первичной аттестации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.
ретроспективная аттестация (retrospective validation): Аттестация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на полученных данных о производстве и контроле серий продукции.
система (system): Комплекс оборудования, имеющего общее назначение.
текущая аттестация (concurrent validation): Аттестация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции, предназначенной для реализации.
Приложение 16
Подтверждение уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее
выпуска
1 Область применения
1.1 В настоящем приложении установлены порядок подтверждения соответствия, выполняемого уполномоченным лицом, и требования к выпуску серий лекарственных средств в реализацию согласно действующему порядку.
1.2 В приложении рассмотрены также случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или разными производителями, а также когда серию промежуточной или нерасфасованной продукции разделяют на две и более серий готовой продукции.
Настоящее приложение распространяется также на лекарственные средства, предназначенные для клинических исследований, производство которых имеет свои особенности (приложение 13).
1.3 Настоящее приложение не охватывает все возможные случаи подтверждения соответствия и не относится к продукции, выпуск которой регламентируется специальными требованиями (такими, как препараты крови или иммунные препараты, инсулины, газы медицинского применения и лекарственные средства для детей).
1.4 Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в лицензии на производство и документах, оформленных при государственной регистрации. Ни одно из положений настоящего приложения не может использоваться, если оно выходит за рамки установленных требований.
2 Основные положения
2.1 Каждая серия готовой продукции должна получить от уполномоченного лица подтверждение ее соответствия установленным требованиям до ее выпуска в реализацию на внутреннем рынке или на экспорт.
2.2 Целью контроля за выпуском серии продукции в реализацию являются:
- обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества серии продукции соответствуют требованиям лицензии на производство, регистрационного досье и настоящего стандарта или аналогичного стандарта другой страны, признанного эквивалентным настоящему стандарту;
- возможность оперативного нахождения уполномоченного лица, которое выдало разрешение на реализацию серии продукции (в случаях рекламации или отзыва продукции).
3 Введение
3.1 Производство серии лекарственных средств, в т.ч. контроль качества, разделяется на стадии, которые могут выполняться в различных местах и разными производителями. Каждая стадия должна выполняться согласно соответствующим нормативным документам, требованиям настоящего стандарта и действующему законодательству Российской Федерации. Этим должно руководствоваться уполномоченное лицо, осуществляющее процедуру подтверждения соответствия серии готовой продукции установленным требованиям перед выпуском ее в реализацию.
3.2 На практике одно уполномоченное лицо может не знать особенностей каждого этапа производства. Уполномоченное лицо, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам может опираться на заключения других уполномоченных лиц. В подобных случаях уполномоченное лицо должно быть заранее уверено в надежности этих заключений, исходя из личного опыта или на основании подтверждения, полученного от других уполномоченных лиц внутри установленной системы качества.
3.3 При выполнении отдельных этапов производства в другой стране аналогичные требования к соответствию производства и проведению контроля качества предъявляются и к участнику производства в этой стране. В этом случае производство лекарственных средств также должно осуществляться в соответствии с лицензией на производство и требованиями регистрационного досье. Производитель должен иметь лицензию на осуществление своей деятельности в соответствии с законом своей страны и выполнять требования настоящего стандарта или стандарта, признанного эквивалентным ему.
4 Общие положения
4.1 Различные стадии (этапы) производства, ввоза, контроля и хранения одной и той же серии продукции могут выполняться в разных местах. Все эти места и производственные площадки должны иметь одну или раздельные лицензии на производство и осуществлять деятельность под контролем, по крайней мере, одного уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска в реализацию.
4.2 Различные серии продукции могут производиться или импортироваться и выпускаться в продажу в разных странах, имеющих соглашение с Российской Федерацией о взаимном признании условий производства и реализации. При этом держатель лицензии на производство, имеющий право на выпуск серии продукции в реализацию, должен иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об уполномоченном лице, ответственном за подтверждение соответствия ее качества установленным требованиям.
4.3 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения на реализацию, может основывать свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыте участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества. Оно может также опираться на заключение со стороны одного или более уполномоченных лиц о соответствии промежуточных этапов производства установленным требованиям. Заключение должно быть оформлено документально и должно ясно определять предмет подтверждения соответствия. Порядок подтверждения должен быть оформлен документально.
4.4 Подтверждение требуется в том случае, когда уполномоченное лицо опирается на заключение другого уполномоченного лица. Оно должно соответствовать положениям раздела 6 настоящего стандарта. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, должно гарантировать соблюдение договоренностей и требований к процедурам, определенным в указанном документе. Форма документа определяется сторонами (например, в виде инструкции в рамках организации или договора между различными организациями).
4.5 Указанное подтверждение должно включать в себя обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта ставить в известность получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствиях требованиям настоящего стандарта, расследованиях, рекламациях или других событиях, которые должно принимать во внимание уполномоченное лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции всем установленным требованиям.
4.6 При использовании систем с компьютерным управлением и контролем для документального оформления подтверждения соответствия и разрешения на выпуск серии продукции следует руководствоваться правилами, приведенными в приложении 11.
4.7 При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции, выданного уполномоченным лицом, не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры.
4.8 Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску продукции должна существовать процедура выявления и быстрого отзыва всей продукции, которая может представлять опасность для потребителей.
5 Проведение испытаний и выпуск в реализацию серии продукции, произведенной внутри стран, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании
5.1 Производство расположено в одном месте
Если все стадии (или этапы) производства и контроля выполняются в пределах одной производственной площадки, выполнение отдельных проверок может быть передано другим лицам. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции, несет персональную ответственность за достоверность результатов проверки в рамках установленной системы качества и может принимать во внимание заключения о соответствии установленным требованиям промежуточных этапов от других уполномоченных лиц, ответственных за эти стадии.
5.2 Различные стадии производства выполняются в разных местах
Если различные стадии производства серии продукции выполняются на разных производственных площадках в пределах одной организации, то уполномоченное лицо должно отвечать за каждую стадию производства. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно выполняться уполномоченным лицом производителя, которое либо несет персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о предшествующих стадиях, сделанные уполномоченными лицами, ответственными за эти стадии.
5.3 Отдельные промежуточные стадии производства выполняются другой организацией
Одна или более промежуточных стадий производства и контроля качества могут быть выполнены другой организацией. Уполномоченное лицо заказчика может принимать во внимание заключение уполномоченного лица исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за то, что эта работа выполняется в соответствии с договором. Подтверждение соответствия серий готовой продукции установленным требованиям должно быть выполнено уполномоченным лицом производителя, ответственного за выпуск серии продукции на рынок.
5.4 Из серии нерасфасованной продукции в различных местах производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одной лицензии на право производства лекарственных средств.
5.4.1 Уполномоченное лицо держателя лицензии на право производства лекарственных средств и их реализацию, выпускающее серию нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всей серии готовой продукции до момента выпуска ее для реализации. В этом случае уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о качестве серий продукции, полученные от уполномоченных лиц с мест выпуска серий готовой продукции.
5.4.2 Допускается также подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента выпуска ее в реализацию уполномоченным лицом производителя, который выполнил последнюю производственную операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом случае оно либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключение о качестве серии, полученное от уполномоченного лица с места выпуска серии нерасфасованной продукции.
5.4.3 Во всех случаях организации производства готовой продукции в разных местах на разных производственных площадках в рамках одной лицензии на право производства лекарственных средств должно быть определено одно лицо (как правило, уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции), которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции, и координировать любые действия, связанные с качеством серии нерасфасованной продукции.
Номера серий нерасфасованной и произведенной из нее готовой продукции могут не совпадать, но между ними должна прослеживаться связь, оформленная документально.
5.5 Из серии нерасфасованной продукции в разных местах на разных площадках производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на основании разных лицензий на право производства лекарственных средств.
5.5.1 Уполномоченное лицо производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может либо взять на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо основываться на заключении, полученном от уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции.
5.5.2 Любая проблема, связанная с качеством любой серии готовой продукции, источником которой могла явиться исходная серия нерасфасованной продукции, должна быть сообщена уполномоченному лицу, ответственному за подтверждение качества этой серии нерасфасованной продукции. После этого уполномоченное лицо должно предпринять все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случав должен быть установлен в соответствующей инструкции.
5.6 Серию готовой продукции закупает и реализует держатель лицензии на производство лекарственных средств в соответствии с собственной лицензией на реализацию продукции. (Это происходит, например, когда организация, поставляющая препарат-дженерик, закупает готовую продукцию, соответствие которой не было подтверждено на основании лицензии производителя, и выпускает ее на основании собственной лицензии на право производства и реализации лекарственных средств).
В этой ситуации уполномоченное лицо организации, закупающей продукцию, не имеющую документальных результатов подтверждения соответствия, должно подтвердить соответствие установленным требованиям этой серии готовой продукции до момента ее реализации. При этом уполномоченное лицо закупающей организации принимает на себя ответственность за все стадии производства или основывается на заключении о качестве серии продукции уполномоченного лица организации-поставщика.
5.7 Лаборатория контроля качества лекарственных средств и производитель лекарственных средств действуют на основании различных лицензий на право производства лекарственных средств.
Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может принять на себя ответственность за проведение испытаний лекарственных средств подобной лабораторией или может основываться на подтверждении необходимого качества проведения испытаний и результатов, полученных от другого уполномоченного лица. При отсутствии такого подтверждения уполномоченное лицо должно знать работу данной лаборатории и методики, применяемые в ней для подтверждения соответствия качества данной готовой продукции.
6 Обязанности уполномоченного лица
6.1 Перед осуществлением процедуры подтверждения соответствия серии готовой продукции до момента ее выпуска на рынок уполномоченное лицо должно гарантировать следующее:
а) серия готовой продукции и процесс ее производства соответствуют лицензионным условиям и регистрационному досье;
b) серия готовой продукции произведена в соответствии с требованиями настоящего стандарта, а для серии продукции, импортируемой из другой страны, - в соответствии с правилами производства лекарственных средств, по крайней мере, эквивалентными требованиям настоящего стандарта;
c) основные процессы производства и методы контроля аттестованы (испытаны) с учетом фактических условий производства и протоколов на серию продукции;
d) любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены ответственными лицами. Любые отклонения от лицензионных условий на производство лекарственных средств и регистрационного досье были согласованы с соответствующим компетентным органом;
e) проведены все необходимые проверки и испытания (в т.ч. дополнительный отбор проб, проверки и испытания, вызванные отклонениями в технологическом процессе или плановыми изменениями);
f) документация по производственному процессу и контролю качества оформлена в установленном порядке;
g) проведены аудиты в соответствии с требованиями системы обеспечения качества;
h) приняты во внимание все факторы, которые по мнению уполномоченного лица являются существенными для качества данной серии продукции.
Уполномоченное лицо может иметь дополнительные обязанности в соответствии с законодательством Российской Федерации или должностными инструкциями.
6.2 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства согласно 4.3 настоящего приложения, имеет в отношении этой стадии такие же обязанности, как и уполномоченное лицо, выпускающее серию готовой продукции (если другое не указано в документации).
6.3 Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на требуемом уровне с учетом изменений в системе управления качеством.
6.4 При привлечении уполномоченного лица к подтверждению соответствия серии продукции, которую он знает недостаточно (например, при освоении нового вида продукции или при переходе на другое предприятие), уполномоченное лицо должно получить необходимую квалификацию, при этом может потребоваться проведение повторной аттестации.
7 Термины и определения
серия нерасфасованной готовой продукции (bulk production batch): Серия продукции с размером, установленным при регистрации лекарственного средства, готовая к фасовке в окончательную упаковку, либо находящаяся в индивидуальных упаковках и готовая для комплектования окончательных упаковок. Серия нерасфасованной продукции может содержать, например, жидкий нерасфасованный продукт, твердые формы (таблетки или капсулы), или наполненные ампулы.
оценка соответствия серии готовой продукции (certification of the finished product batch): Документальное оформление соответствия серии готовой продукции установленным требованиям до выпуска серии в реализацию.
подтверждение (confirmation): Подписанное свидетельство того, что процесс или испытания выполнены в соответствии с правилами GMP и требованиями, установленными при государственной регистрации, и согласованное в письменной форме с уполномоченным лицом, отвечающим за оценку соответствия серии готовой продукции до ее выпуска.
серия готовой продукции (finished product batch): В контексте настоящего приложения означает серию продукции в окончательной упаковке, готовую к выпуску в реализацию.
импортер (importer): Обладатель права (держатель лицензии) на импорт лекарственного средства.
соглашение о взаимном признании (Mutual Recognition Agreement - MRA): Соглашение о взаимном признании инспекций со страной, в которой производятся (из которой поставляются) ввозимые лекарственные средства.
уполномоченное лицо (Qualified Person): См. пункт 50 раздела "Общие требования и определения".
Приложение 17
Выпуск по параметрам
1 Общие положения
1.1 Определение "выпуск по параметрам", используемое в данном приложении, основано на определении Европейской организации по качеству и подразумевает выпуск продукции на основе данных о значениях параметров, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства требованиям настоящего стандарта, которые гарантируют, что продукция имеет требуемое качество.
1.2 Выпуск по параметрам должен удовлетворять основным требованиям настоящего стандарта, соответствующих приложений и изложенным ниже требованиям.
Примечание - Порядок выдачи заключения о выпуске отдельного вида продукции по параметрам должен быть установлен в соответствующих нормативных документах.
2 Выпуск по параметрам
2.1 Проведение полного комплекса проверок и контроля параметров в процессе производства может обеспечить более высокую степень соответствия готовой продукции предъявляемым требованиям по сравнению с контролем готовой продукции.
2.2 Контроль отдельных показателей готовой продукции может быть заменен контролем параметров технологического процесса при производстве продукции. Разрешение на выпуск по параметрам выдается, изменяется или изымается лицами, несущими ответственность за оценку качества продукции, совместно с компетентными лицами, осуществляющими контроль качества лекарственных средств.
3 Выпуск по параметрам для стерильной продукции
3.1 В этом разделе установлены требования к выпуску по параметрам готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Основанием для отмены испытания на стерильность могут быть только данные результатов аттестации (испытаний) процессов стерилизации на соответствие заданным требованиям.
3.2 Испытания на стерильность позволяют обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности.
3.3 Выпуск по параметрам допускается только в том случае, если параметры процесса стерилизации серии продукции гарантируют, что аттестованный (испытанный) процесс стерилизации соответствует предъявляемым требованиям.
3.4 В настоящее время выпуск по параметрам допускается только для препаратов, подлежащих финишной стерилизации в первичной упаковке.
3.5 Для выпуска по параметрам применяются методы стерилизации, соответствующие требованиям действующей Фармакопеи.
3.6 Выпуск по параметрам не применяется при производстве новых препаратов, поскольку для получения представительных результатов об испытаниях на стерильность требуется время. В отдельных случаях результаты испытаний выпускаемых препаратов на стерильность могут распространяться также на новый препарат, если в него внесены только незначительные изменения в плане обеспечения стерильности.
3.7 При анализе рисков системы обеспечения стерильности следует обратить внимание на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.
3.8 Предыдущий опыт работы производителя лекарственных средств должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям настоящего стандарта.
3.9 При оценке соответствия производства требованиям настоящего стандарта следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а также результаты испытаний стерильности препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.
3.10 Участок производства и стерилизации должны обслуживать квалифицированные инженер и микробиологи, имеющие опыт работы по обеспечению стерильности.
3.11 Разработка и первоначальная аттестация (испытания) продукции и технологического процесса должны гарантировать, что при соблюдении всех условий целостность и качество продукции будут сохранены.
3.12 К рассмотрению изменений должны привлекаться лица, ответственные за обеспечение стерильности, что должно быть учтено в системе контроля изменений.
3.13 Следует организовать систему контроля микробного загрязнения продукции перед стерилизацией.
3.14 Должна быть исключена возможность перепутывания продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию, что обеспечивается путем физического разделения продукции или использованием электронных систем, прошедших аттестацию (испытания).
3.15 Протоколы стерилизации должны проверяться на соответствие требованиям спецификации с привлечением не менее двух независимых исполнителей. Такой контроль может проводиться двумя сотрудниками или сотрудником и компьютерной системой, прошедшей аттестацию (испытания).
3.16 Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить следующее:
- все плановые работы по обслуживанию и текущие проверки используемого стерилизатора выполнены;
- все ремонтные работы и изменения согласованы с микробиологом и инженером, которые несут ответственность за процесс стерилизации;
- используемые приборы прошли калибровку (поверку);
- срок действия аттестации (испытаний) стерилизатора для данной загрузки не истек.
3.17 Если получено разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отбраковке серии продукции должны быть основаны на требованиях утвержденных инструкций (спецификаций). При невыполнении этих требований выпуск продукции не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.
Термины и определения
выпуск по параметрам (parametric release): Система выпуска продукции на основе данных о значениях параметров, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства требованиям настоящего стандарта, которые гарантируют, что продукция обладает требуемым качеством.
система обеспечения стерильности (sterility assurance system): Комплекс мер по обеспечению стерильности продукции.
Для препаратов, подлежащих финишной стерилизации, этот комплекс мер включает в себя следующее;
a) разработку продукта;
b) получение данных об исходных материалах и технологических вспомогательных средствах (например, газах и смазочных материалах) и, по возможности, проведение их микробиологического контроля;
c) проведение контроля загрязнения в ходе технологического процесса для предотвращения попадания (микроорганизмов в продукцию и их размножения. Это достигается путем очистки и дезинфекции поверхностей, вступающих в контакт с продукцией, выполнением работ в чистых помещениях для предотвращения попадания загрязнений из воздуха, проведением технологического процесса с ограничениями во времени и, по возможности, фильтрации;
d) предотвращение перепутывания производственных потоков стерилизованной и нестерилизованной продукции;
e) сохранение целостности продукции;
f) процесс стерилизации;
g) всю систему качества, в т.ч. систему обеспечения стерильности, а именно; контроль изменений, обучение персонала, наличие письменных инструкций, контроль за выпуском продукции, плановое техническое обслуживание, анализ ошибок и предотвращение ошибок по вине человека, аттестацию (испытания), калибровку (поверку) и т.д.
Приложение 19
Контрольные и архивные образцы
1 Область применения
1.1 Настоящее приложение устанавливает требования к обращению с контрольными образцами исходных, упаковочных материалов, готовой продукции и с архивными образцами готовой продукции.
1.2 Специальные требования к лекарственным средствам для исследований приведены в приложении 13 к настоящему стандарту.
1.3 Настоящее приложение также распространяется на работу с архивными образцами лекарственных средств, реализуемых (импортируемых) несколькими дистрибьюторами.
2 Общие положения
2.1 Образцы следует хранить для проведения:
- аналитических исследований;
- анализа готовой продукции в случае необходимости.
С учетом вышеуказанного образцы можно разделить на две группы:
Контрольный образец (Reference Sample) - образец (проба), отобранный(ая) из серии исходных, упаковочных материалов или готовой продукции, который хранится для проведения анализа в течение срока годности серии (при необходимости). Следует сохранить образцы с критических промежуточных этапов (например, после которых предусматривается проведение аналитических исследований и выдача разрешений на выпуск), и промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля производителя, если стабильность образцов допускает это.
Архивный образец (Retention Sample) - образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готовой продукции. Его хранят в целях подтверждения идентичности. Например, в течение срока хранения серии может потребоваться осмотр образца или упаковки, маркировки, листа-вкладыша (инструкции по применению), получение информации о номере серии и сроке годности. Исключения допускаются только в тех случаях, когда предъявляемые требования могут быть выполнены без сохранения дубликатов образцов (архивных образцов), например при упаковке малых количеств продукции из серии, предназначенных для различных рынков или при производстве лекарственных средств, имеющих очень высокую стоимость.
Во многих случаях контрольные и архивные образцы продукции идентичны и являются единицами продукции в окончательной упаковке. В таких случаях, контрольные и архивные образцы могут рассматриваться как взаимозаменяемые.
2.2 Производитель, импортер и/или субъект, выпускающий серию продукции (см. пункты 7 и 8 данного приложения), должны хранить контрольные и/или архивные образцы от каждой серии готовой продукции. Производитель также должен хранить контрольные образцы от каждой серии исходных материалов (кроме исключений, приведенных в пункте 3.2 данного приложения) и/или промежуточной продукции. На каждом участке по упаковке следует хранить контрольные образцы от каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Допускается включать печатные материалы в состав контрольных и/или архивных образцов готовой продукции.
2.3 Контрольные и/или архивные образцы характеризуют серию готовой продукции или исходных материалов, являются приложением к протоколу серии и могут быть оценены в случае, например, рекламаций на качество лекарственного средства, проверке соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, проверке маркировки и упаковки или при проверке надзорными органами (инспекцией).
2.4 Следует вести документацию, позволяющую проследить происхождение образцов, и представлять ее в надзорные органы.
3 Срок хранения
3.1 Контрольные и архивные образцы от каждой серии готовой продукции следует хранить, как минимум, в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Контрольный образец должен быть упакован в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичная упаковка, в которой препарат реализуется на рынке (указания в отношении импортируемых лекарственных средств для животных, кроме иммунных препаратов, даны в пунктах 8 и 9 приложения 4 к настоящему стандарту).
3.2 Образцы исходных материалов (кроме растворителей, газов или воды, предназначенных для технологических целей) должны храниться в течение не менее двух лет после выпуска продукции, если более длительный период не предусмотрен нормативными документами. Это время может быть сокращено, если в спецификации указан более короткий период стабильности материала. Упаковочные материалы должны храниться в течение срока хранения соответствующего готового продукта.
4 Количество контрольных и архивных образцов
4.1 Количество контрольных и архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двукратного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации. В случае необходимости следует для каждого вида аналитического контроля использовать невскрытые упаковки. Любые исключения должны быть обоснованы и согласованы с соответствующим органом.
4.2 Необходимо соблюдать требования в отношении количества контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов.
4.3 Контрольные образцы должны быть представительными для серии исходных материалов, промежуточной или готовой продукции, из которой они отобраны. Для контроля наиболее критических этапов процесса (например, начала или конца процесса) могут отбираться дополнительные образцы. Если процесс упаковки серии ведется в ходе двух и более операций по упаковке, то после каждой из этих операций следует отбирать не менее одного архивного образца. Любые исключения должны быть обоснованы и согласованы с соответствующим органом.
4.4 Все необходимые материалы и оборудование для проведения контроля в соответствии со спецификацией должны быть в наличии (или быть легко доступными) до истечения срока годности последней выпускаемой серии и одного года после истечения срока годности.
5 Условия хранения
5.1 Хранение контрольных образцов готовой продукции и активных субстанций должно быть организовано в соответствии с требованиями нормативных документов на лекарственные средства и активные субстанции.
5.2 Условия хранения должны соответствовать требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства (например, требований к пониженной температуре, если требуется).
6 Письменные соглашения
6.1 Если держатель лицензии на производство не является одновременно юридическим лицом, ответственным за выпуск серии продукции в Российской Федерации *, обязанность по отбору и хранению контрольных/архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении между двумя сторонами в соответствии с разделом 7 части I данного стандарта. Это также касается случаев, когда какая-либо деятельность по производству или выпуску серии продукции проводится не на том предприятии (производстве), которое несет общую ответственность за серию продукцию на рынке Российской Федерации *. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для каждого предприятия (производства) должен быть определен в письменном соглашении.
* В оригинале правил GMP ЕС указано ЕС (здесь и далее по тексту).
6.2 Уполномоченное лицо, которое выдает разрешение на выпуск, должно убедиться в том, что все контрольные и архивные образцы будут в наличии в течение установленного периода. При необходимости порядок получения образцов должен быть определен в письменной форме.
6.3 Если в производстве готовой продукции принимает участие более одного предприятия (производства), то порядок отбора и места хранения контрольных и архивных образцов должны быть определены в письменной форме.
7 Контрольные образцы. Общие положения
7.1 Контрольные образцы предназначены для проведения анализа и должны быть доступны для лаборатории, имеющей аттестованные методики его проведения. Образцы исходных материалов, используемых в производстве лекарственных средств в Российской Федерации *, и образцы готовой продукции должны храниться на предприятии-производителе готовых лекарственных средств.
7.2 Порядок обращения с контрольными образцами готовых лекарственных средств, производимых в других странах:
7.2.1 Если страна имеет соглашение о взаимном признании с Российской Федерацией *, то контрольные образцы могут отбираться и храниться на предприятии-производителе. Это должно быть оформлено письменным соглашением между импортером внутри Российской Федерации и производителем, находящимся за ее пределами.
* В оригинале правил GMP ЕС указано ЕС (здесь и далее по тексту).
7.2.2 Если страна не имеет соглашения о взаимном признании с Российской Федерацией, то контрольные образцы готовой продукции следует отбирать и хранить на уполномоченном предприятии, расположенном в Российской Федерации. Отбор образцов должен выполняться в соответствии с письменным соглашением между всеми сторонами. Рекомендуется хранить образцы там, где проводился контроль продукции при ее ввозе.
7.2.3 Контрольные образцы исходных и упаковочных материалов следует хранить там, где они использовались для производства лекарственных средств.
8 Архивные образцы Общие положения
8.1 Архивные образцы должны быть представительными для серии готовой продукции, реализуемой в Российской Федерации, и использоваться для контроля с целью подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, или требованиям законодательства Российской Федерации (исключая технические параметры). В связи с этим архивные образцы должны храниться в пределах Российской Федерации. Рекомендуется хранить их в месте нахождения уполномоченного лица, выдавшего разрешение на выпуск продукции.
8.2 Если действует соглашение о взаимном признании и контрольные образцы хранятся у производителя, находящегося в стране за пределами Российской Федерации (см. пункт 7.2.2 данного приложения), отдельные архивные образцы должны храниться в Российской Федерации (см. пункт 8.1 данного приложения).
8.3 Архивные образцы должны находиться у производителя, имеющего лицензию, и быть доступными для представителей надзорных органов.
8.4 Если в последовательности "ввоз - процесс упаковки - контроль - выпуск серии" участвует более одного производителя в пределах Российской Федерации, то ответственность за отбор и хранение архивных образцов должна быть определена письменным соглашением между участвующими сторонами.
9 Контрольные и архивные образцы продукции, импортируемой (реализуемой) несколькими дистрибьюторами
9.1 Если вторичную упаковку лекарственного средства не вскрывают, то следует хранить только используемый упаковочный материал, поскольку риск перепутывания продукции низок или отсутствует.
9.2 Если вторичную упаковку вскрывают, например, для замены картонной коробки или листка-вкладыша, то следует отбирать один архивный образец для каждой операции процесса упаковки, т.к. существует риск перепутывания продукции в процессе упаковки. Следует предусмотреть порядок, позволяющий быстро определять виновного в перепутывании (производитель или дистрибьютор), т.к. от этого зависит объем отзываемой продукции.
10 Контрольные и архивные образцы в случае ликвидации предприятия-производителя
10.1 В случае ликвидации предприятия-производителя и отзыва (отмены, истечения срока действия) лицензии на производство на рынке может остаться большое количество серий продукции с не истекшим сроком годности. В этом случае производитель обязан передать контрольные и архивные образцы (и соответствующую документацию) на хранение в предназначенное для этого место. Производитель должен обосновать перед надзорным органом достаточность принятых мер по хранению и возможность передачи образцов для проведения оценки и анализа, при необходимости.
10.2 Если производитель не может сделать этого, то выполнение необходимых действий может быть передано другому производителю. Держатель лицензии на производство несет ответственность за такую передачу функций и за представление необходимой информации надзорному органу. Кроме того, он должен согласовать с надзорным органом достаточность мер по хранению контрольных и архивных образцов.
10.3 Эти требования распространяются также на случай ликвидации производства, находящегося за пределами Российской Федерации. В этом случае импортер несет ответственность за принятие необходимых мер и согласование с соответствующими органами.
Общие термины и определения
В настоящем стандарте используются следующие термины с соответствующими определениями:
1 аттестация; испытания (qualification, validation): Доказательство того, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование действительно дает ожидаемые результаты.
2 баллон (cylinder): Сосуд для хранения газа при высоком давлении.
3 банки клеток (cell bank):
система банков клеток (cell bank system): Система, при которой последовательные серии продукции производят из клеточных культур, принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован на подлинность и отсутствие загрязнений. Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток должна быть аттестована (испытана) на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве,
главный банк клеток (master cell bank): Культура клеток, полностью охарактеризованная на подлинность и отсутствие загрязнений, распределенная по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались ее однородность и стабильность. Как правило, главный банк клеток хранится при температуре минус 70°С или ниже.
рабочий банк клеток (working cell bank): Культура клеток, отобранная из главного банка клеток для приготовления производственных культур клеток. Рабочие банки клеток хранят при температуре минус 70°С или ниже.
4 биологические агенты (biological agents): Микроорганизмы, в т.ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.
5 биореактор (biogenerator): Изолированная система (например, ферментатор), в которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ. Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.
6 внутрипроизводственный контроль (in-process control): Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам которого может выполняться корректировка параметров технологического процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.
7 возврат (return): Возврат лекарственного средства его производителю или поставщику.
8 воздушный шлюз (air-lock): Ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями (например, различных классов чистоты), предназначенное для разделения воздушных сред помещений при входе в них. Воздушный шлюз служит для перехода персонала или перемещения материалов.
9 готовая продукция (готовый продукт) (finished product): Лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса, в т.ч. окончательную упаковку.
10 изолированная зона (contained area): Зона, оборудованная соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха для предотвращения загрязнения внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими в этой зоне.
11 изоляция (containment): Меры по ограничению распространения биологического агента или другого вещества за пределы определенного пространства.
первичная изоляция: Изоляция, препятствующая прониканию биологического агента в окружающую среду, непосредственно прилегающую к рабочей зоне. Предусматривает использование закрытых контейнеров или безопасных биологических шкафов и методов безопасного выполнения технологических операций.
вторичная изоляция: Изоляция, препятствующая прониканию биологических агентов во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Предусматривает использование помещений со специальными системами подготовки воздуха, воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для перемещения материалов и обеспечивает безопасное выполнение технологических операций. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции.
12 инструкция; методика; процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
13 инфицированный (infected): Зараженный чужеродными биологическими агентами и способный к распространению инфекции.
14 испытания (validation): См. аттестация.
15 исходные материалы (starting material): Любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.
16 калибровка; поверка (calibration): Операции, устанавливающие при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами (системами) и соответствующими стандартными величинами (эталонами).
17 карантин (quarantine): Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.
18 коллектор (manifold): Устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов (контейнеров) из одного источника.
19 контролируемая зона (controlled area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного загрязнения и случайное распространение живых организмов (например, может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D). Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.
20 контроль качества (quality control): См. пункт 1.4 раздела 1.
21 криогенный сосуд (cryogenic vessel): Сосуд для хранения сжиженных газов при сверхнизких температурах.
22 культура клеток (cell culture): Клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.
23 лекарственное растение (medicinal plant): Растение или часть его, используемое для медицинских целей.
24 лекарственное средство (medicinal product): Любое вещество или комбинация веществ, предназначенное для лечения или профилактики заболеваний у человека или животных. Любое вещество или комбинация веществ, вводимое человеку или животным с диагностическими целями для восстановления, корректировки или изменения физиологических функций человека или животных, также рассматривается как лекарственное средство.
25 лекарственное средство из растительного сырья (herbal medicinal product): Лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов только вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе.
26 нерасфасованный готовый продукт; балк-продукт (bulk product): Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.
27 номер серии; номер партии (batch number or lot number): Определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.
28 перекрестное загрязнение (cross contamination): Загрязнение материалов или продукции другими материалами или продукцией.
29 переработка (reprocessing): Повторная обработка серии или части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям, начиная с определенной стадии производства, для получения продукции требуемого качества после проведения одной или нескольких дополнительных операций.
30 повторное использование (recovery): Включение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства.
31 посевной материал (seed lot):
система посевных материалов (seed lot system): Система, при которой последовательные серии продукции получают из главного посевного материала при определенном количестве пересевов (пассажей). В текущем производстве рабочий посевной материал готовится из главного посевного материала. Готовый продукт производится из рабочего посевного материала, при этом число пересевов из главного посевного материала не должно превышать значения, установленного при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности. Происхождение главного посевного материала и история пересевов из него должны оформляться документально.
главный посевной материал (master seed lot): Культура микроорганизмов, распределенная из одного нерасфасованного продукта по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались однородность, стабильность и не допускалось загрязнение. Главный посевной материал в жидком виде хранят при температуре минус 70°С; в лиофилизированном виде - при температуре, обеспечивающей его стабильность.
рабочий посевной материал (working seed lot): Культура микроорганизмов, полученная из главного посевного материала и предназначенная для использования в производстве. Рабочий посевной материал распределяется по емкостям и хранится аналогично хранению главного посевного материала.
32 производитель (manufacturer): Держатель лицензии на производство.
Примечание - Предприятие, осуществляющее хотя бы один этап производства, рассматривается как производитель лекарственных средств.
33 производство (manufacture): Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой исходных материалов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств.
34 промежуточный продукт (intermediate product): Частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.
35 промышленный регламент, технологические инструкции и инструкции по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.
Примечания
1 Промышленный регламент является технологическим документом действующего серийного производства, устанавливающим методы производства, технологические нормативы, средства, условия и порядок проведения технологического процесса и обеспечивающим получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям нормативной документации.
2 Данный термин используется только в области производства лекарственных средств.
3 Промышленный регламент не относится к техническим регламентам, предусмотренным Федеральным законом "О техническом регулировании".
36 протокол на серию (record): Документ, отражающий процесс производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции.
37 радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): Любое лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских целей.
38 растительное сырье (crude plant; vegetable drug): Сырые или высушенные лекарственные растения или их части.
39 регистрационное досье (registration dossier): Комплект документов и материалов установленной структуры и содержания, представляемый вместе с заявкой на регистрацию лекарственного средства, а также утвержденный в процессе регистрации.
40 серия; партия (batch; or lot): Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.
Примечание - При необходимости на определенных стадиях производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью.
С точки зрения контроля готовой продукции серия продукции включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), изготовленных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации; при непрерывном производстве - все единицы, произведенные в заданный интервал времени.
41 сжиженные газы (liquifiable gases): Газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.
42 система (system): Совокупность взаимосвязанных действий и технических средств, образующих единое целое.
43 система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.
44 сопоставление; выход продукции (reconciliation): Сравнение ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной продукции с учетом стандартных отклонений.
45 спецификация (specification): Документ, содержащий требования, предъявляемые к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств.
46 стерильность (sterility): Отсутствие живых микроорганизмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующей нормативной документации.
47 технологический процесс (production): Операции, включающие в себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение готового продукта.
48 упаковка (packaging): Все операции, в т.ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта.
Примечание - Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.
49 упаковочный материал (packaging material): Любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные и вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.
50 уполномоченное лицо (Qualified person): Сотрудник предприятия-производителя, принимающий окончательное решение о выпуске серии лекарственного средства,
51 чистая зона (clean area); Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений в виде частиц и микроорганизмов.
Примечание - Типы чистых зон определены в приложении 1.
52 чистая изолированная зона (clean contained area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.
53 экзотический организм (exotic organism): Биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющийся объектом профилактических мер или программы по его устранению.
Сведения
о соответствии национальных стандартов Российской Федерации ссылочным
международным (региональным) стандартам
Обозначения ссылочного международного стандарта |
Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта |
ИСО 11137:1995 |
ГОСТ Р ИСО 11137-2000 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация |
ИСО 14644-1:1999 |
ГОСТ ИСО 14644-1-2002 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха |
ИСО 14644-2:2000 |
ГОСТ Р ИСО 14644-2-2001 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 2. Требования к контролю и мониторингу для подтверждения постоянного соответствия ГОСТ Р ИСО 14644-1 |
Ключевые слова: лекарственные средства, производство, контроль качества, персонал, помещения, оборудование, документация, серия продукции, аттестация, стерилизация.
ГОСТ Р 52249-2009 расположен в сборниках: |
Нравится
Твитнуть |